【摘要】血脂异常是全球高度流行的代谢性疾病，是动脉粥样硬化性心血管疾病的核心危险因素。现有以降脂药物为主导的治疗策略存在不良反应及患者依从性差等局限性。近年来，肠道菌群作为调控宿主代谢的关键环节备受关注，而酪酸梭菌（Clostridium butyricum）作为肠道“基石菌”，其在血脂代谢调控中的作用日益凸显。本文系统综述了血脂异常的发病现状、机制及现有治疗的局限，重点阐述了酪酸梭菌在临床中辅助降脂的研究进展。机制上，酪酸梭菌及其主要代谢产物丁酸可通过多途径调控血脂代谢：保护肠道屏障，减轻代谢性内毒素血症；恢复肠道菌群平衡，重塑胆汁酸代谢；调节免疫功能抑制炎症；以及直接调控肝脏脂质合成与氧化代谢。现有研究表明，酪酸梭菌作为辅助治疗手段，在改善血脂谱方面展现出良好潜力，为临床血脂异常管理提供了新的策略与思路。

关键词：酪酸梭菌；丁酸；肠道基石菌；血脂代谢；肠屏障

1、引言：血脂代谢异常的发病现状

血脂代谢异常，也称为血脂异常（Dyslipidemia），其主要特征是血浆中总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）水平升高和/或高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低[1]。

血脂代谢异常不仅仅会造成高甘油三酯血症、高胆固醇血症，更会进一步驱动多种心脑血管疾病，如胰腺炎、脂肪肝、动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）和冠心病等的发生[2]。血脂代谢异常是驱动ASCVD的核心病理生理基础[1]。ASCVD是我国城乡居民第一位死亡原因，可导致心肌梗死、脑卒中等严重临床事件，占死因构成的40%以上[1,3]。此外，长期的前瞻性流行病学研究一致表明，血脂代谢异常与冠心病的发生发展密切相关，血脂状况良好的人群，其冠心病的发病率会显著降低[4]。

目前，血脂异常已成为全球性的公共卫生挑战。一项纳入全球206项研究的荟萃分析表明，全球高甘油三酯血症患病率为28.8%，高胆固醇血症为24.1%，此外高密度脂蛋白胆固醇较低的人群达到38.4%，低密度脂蛋白胆固醇过高的人群达到18.93%[5]。在中国，血脂代谢异常的形式更加严峻，一项针对41 项原始研究、130多万名中国参与者的荟萃分析表明，我国血脂异常患病率已达到42.1%，但知晓率仅为18.2%，治疗率和控制率仅有11.6%、5.4%[6]。

2、血脂代谢异常的发病机制

血脂异常的发生是遗传易感性与环境因素（如高脂高糖饮食、缺乏运动）长期相互作用的结果，核心在于脂质稳态的失衡，涉及肝脏合成、肠道吸收、脂蛋白转运以及外周组织清除等多个环节的失调[7]：

2.1 遗传易感：遗传因素是血脂异常的重要因素。家族性高胆固醇血症（FH）是典型的单基因遗传病，主要由低密度脂蛋白受体（LDLR）、载脂蛋白B（APOB）和前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）等基因的功能缺失或增益性突变引起[8]。全基因组关联研究已发现数百个与血脂水平相关的基因位点，涉及脂质代谢的广泛通路，这些多基因效应共同构成了个体对血脂异常易感性的遗传背景，在不良环境因素的触发下，最终表现为临床上的血脂异常[9]。

2.2 脂质代谢紊乱：肝脏是脂质代谢的中心器官，其功能紊乱是血脂异常的直接原因。

（1）胆固醇代谢失衡：内源性胆固醇合成过多、清除不足是导致高胆固醇血症的关键[10]。羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA reductase）是胆固醇合成的限速酶，其活性异常增高会导致胆固醇过度合成，导致高胆固醇血症[10]；肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）是清除循环中LDL-C的主要途径，而PCSK9能够与LDLR结合并引导其至溶酶体降解，抑制LDL-C的清除，从而导致胆固醇水平增高[11]；此外，固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）作为脂质合成的核心转录因子，其异常激活会上调HMG-CoA还原酶、LDLR等多种脂质代谢相关基因的表达，导致血脂水平异常增高[12]。

（2）甘油三酯代谢与脂蛋白异常：富含甘油三酯的脂蛋白（如极低密度脂蛋白VLDL、乳糜微粒）代谢异常导致高甘油三酯血症。甘油三酯的清除依赖于脂蛋白脂肪酶（LPL），而载脂蛋白C-III（ApoC-III）、血管生成素样3蛋白（ANGPTL3）能够抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）的活性，延缓富含甘油三酯脂蛋白的分解，ApoC-III与ANGPTL3的活性过高，会导致甘油三酯清除障碍[13]。

2.3 肠道菌群失调、肠屏障损伤：近年来，“肠-肝轴”在血脂异常发病中的作用备受关注。肠道不仅是脂质吸收的场所，其复杂的微生物生态系统更是在血脂代谢调控中发挥关键作用[14]。高脂饮食等环境因素可导致肠道菌群组成发生显著改变，即菌群失调（Gut Microbiota Dysbiosis），表现为有益菌减少，而潜在有害菌增加[15]。这种失调通过多种途径影响血脂：

（1）短链脂肪酸（SCFAs）产生减少：肠道菌群中，产丁酸菌所产生的丁酸等短链脂肪酸，不仅为肠上皮细胞供能、维持屏障完整，还能进入循环系统，在肝脏中抑制胆固醇合成、促进脂肪酸氧化，发挥到抗炎作用[16-18]。菌群失调导致丁酸等短链脂肪酸产量下降，削弱了这些有益的代谢调节作用。

（2）胆汁酸代谢紊乱：研究发现，血脂异常患者肠道菌群组成发生显著改变，粪便样本中特定胆汁酸水平升高。胆汁酸水平升通过影响通过法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体5（TGR5）介导的脂质和葡萄糖代谢信号通路，导致血脂异常[19]。

（3）肠屏障损伤、内毒素入血：肠屏障是防止肠道内有害物质进入血液循环的重要防线。高脂饮食和菌群失调可破坏紧密连接蛋白（如Occludin，ZO-1）的表达，导致肠屏障通透性增加（俗称“肠漏”）[20]。“肠漏”状态下，LPS等微生物相关分子模式通过受损的紧密连接进入门静脉循环，激活肝脏库普弗细胞和脂肪组织巨噬细胞中的TLR4/NF-κB通路，释放IL-6、TNF-α等促炎因子，导致肝脏炎症、肝脏代谢异常，共同推动血脂异常的发生和发展[21-23]。

3、现有治疗策略的局限性

目前，临床血脂代谢异常主要通过生活方式干预和药物干预实现。

生活方式干预，如合理膳食、适度增加身体活动、控制体重、戒烟和限制饮酒等，是血脂异常的基础干预策略，然而，生活方式干预需长期坚持，在临床实践中患者的依从性往往不足，且短期效果有限，多数患者单纯依靠生活方式改变难以使血脂达标，需进一步联合降脂药品[1]。

他汀类药物（HMG-CoA还原酶抑制剂）是目前血脂异常的一线治疗药物，然而其存在明显的局限性：部分患者使用他汀类药物过程中，会引发肌肉不良反应、肝脏功能异常等不良反应，表现为转氨酶水平增加，肌肉酸痛、乏力，严重时可导致横纹肌溶解[10,24]。

面对血脂异常高发的现状，及目前现有疗法的局限性，进一步寻找新型、安全、有效的血脂管理策略具有重大的公共卫生意义。

4、基石菌酪酸梭菌在临床血脂代谢异常治疗中的研究进展

酪酸梭菌（Clostridium butyricum），又称丁酸梭菌，是一种革兰氏阳性厌氧芽孢杆菌，因能够在肠道内发酵产生大量丁酸（酪酸）而得名[25]。今年多篇研究指出，酪酸梭菌等产丁酸菌是肠道的“基石菌”，是维持机体健康的核心菌群[26]。近年，多篇研究表明，酪酸梭菌在血脂异常的治疗中发挥关键作用：

目前，酪酸梭菌已作为辅助治疗药物，应用于临床多种血脂相关疾病的治疗。临床研究表明，在非酒精性脂肪肝肝纤维化的治疗中，在常规多烯磷脂酰胆碱治疗的基础上补充酪酸梭菌能够显著提升治疗效果，将治疗总有效率提升至90.9%，同时显著降低患者胆固醇、甘油三酯水平[27]；在非酒精性脂肪肝病治疗中，在常规低脂饮食+有氧运动+双环醇的基础上联用酪酸梭菌，能够显著缓解患者的肠屏障功能障碍，有效降低胆固醇、甘油三酯水平[28]；在高胆固醇代谢相关脂肪性肝病的临床治疗中，在常规治疗、非诺贝特治疗的基础上联用酪酸梭菌CGMCC0313-1，能够进一步降低胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平，且无明显不良反应[29]；此外，也有临床研究发现，在瑞舒伐他汀的基础上进一步联合酪酸梭菌，能够显著改善非酒精性脂肪性肝病患者的血脂指标，降低胆固醇及甘油三酯水平[30]。

5、酪酸梭菌防治血脂代谢异常的分子机制

为什么补充酪酸梭菌能够调控血脂代谢、维持机体健康？多篇研究给出了答案：

5.1 保护肠屏障完整性

肠屏障受损是血脂代谢异常的核心原因[20-23]。丁酸能够促进肠上皮细胞紧密连接蛋白（如Claudin-1、Occludin、ZO-1）的表达，降低肠道通透性，减少肠源性内毒素的移位，从而减轻全身性低度炎症[25-26]。通过保护肠道屏障、减少LPS易位，酪酸梭菌和丁酸从源头上切断了炎症驱动的脂质代谢紊乱通路。

5.2 恢复肠道菌群平衡

多篇研究表明，酪酸梭菌及丁酸能够抑制有害菌，促进有益菌，恢复肠道菌群平衡，从而维持血脂代谢稳定。在高脂饮食（HFD）加链脲佐菌素 (STZ) 诱导的糖尿病小鼠模型中，酪酸梭菌CGMCC0313-1能够增加了多种产丁酸菌丰度，改善代谢，治疗小鼠糖尿病[31]；此外，家兔模型研究发现，酪酸梭菌能够通过产生丁酸，重塑微生物群，从而维持次级胆汁酸（脱氧胆酸、鹅去氧胆酸）平衡，调控肝脏脂质合成代谢[32]。

5.3 调节免疫功能，抑制炎症

酪酸梭菌及丁酸能够通过抗炎和免疫调节作用，抑制全身炎症，从而调节血脂异常。丁酸可促进调节性T细胞（Treg）的分化，抑制促炎因子的释放，从而改善慢性低度炎症状态[33]。研究表明，在动脉粥样硬化模型中，肠道菌群来源的丁酸能够通过激活 GPR109A，抑制巨噬细胞GSDMD的表达，从而抑制巨噬细胞焦亡，从而在动脉粥样硬化中发挥保护作用[34]。

5.4 调节血脂代谢

酪酸梭菌及丁酸能够调控脂质代谢，从而维持血脂稳定。在宫内生长受限的仔猪模型中，补充酪酸梭菌能够通过增加胆汁酸水平，从而激活肝脏 X 受体 α (LXRα) 和法尼醇 X 受体 (FXR)，加速了脂肪酸的合成和氧化，降低总胆固醇水平[35]。此外，在高脂模型小鼠，及Apoe基因缺陷的高脂小鼠模型中，补充酪酸梭菌能够显著降低了亚油酸及其下游代谢物的水平，从而改善血脂谱，同时减少主动脉根部炎性浸润，预防动脉粥样硬化[36]。

6、总结：

综上所述，肠道基石菌酪酸梭菌，通过保护肠屏障、调控肠道菌群、调节免疫及脂质代谢，在血脂代谢异常的防治中发挥关键作用。

目前，酪酸梭菌已经作为辅助治疗手段，应用于临床非酒精性脂肪肝等代谢疾病的治疗，在血脂水平的控制上展现出良好效果[27-30]。然而，目前的临床研究仍然不足，仍然缺乏大样本、多中心的临床随机对照试验来验证酪酸梭菌对血脂异常患者中的治疗效果，此外，酪酸梭菌与其他降脂药物的最优联合方案、对其他脂质代谢相关疾病的治疗作用，仍需要进一步拓展。如今，崔云龙教授带领医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心研发团队，已经实现了基石菌酪酸梭菌的产业化，并被国家药品监督管理局批准为绿标OTC国药准字药品[37]，广泛应用于临床腹泻、肠易激综合征等肠道疾病的治疗，及脂肪性肝病等代谢疾病的治疗，安全有效[29,38-40]，这为酪酸梭菌进一步的临床应用打造了坚实基础，后续可进一步开展酪酸梭菌相关临床研究及推广应用，为临床血脂异常的管理提供新的治疗策略。

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