【摘要】痛风是全球常见的炎症性关节炎，患病率持续上升，常合并心血管疾病、慢性肾病及代谢综合征，死亡风险显著增加。传统治疗在急性期抗炎与长期降尿酸方面存在局限性，非特异性抗炎药物不良反应明显，降尿酸药物在特殊人群中应用受限。近年来研究发现，痛风患者存在肠道菌群紊乱，产短链脂肪酸菌群减少，肠道屏障功能受损。肠道基石菌酪酸梭菌，其代谢产物丁酸可通过修复肠屏障、调控Th17/Treg细胞平衡、抑制NF-κB信号通路、促进巨噬细胞M2极化、重建肠道微生态等多靶点机制，发挥抗炎与免疫调节作用。临床前及临床研究证实，酪酸梭菌可降低血尿酸及炎症因子水平，纠正菌群紊乱，改善痛风相关症状。我国在酪酸梭菌产业化方面处于国际领先地位，相关制剂已作为非处方药广泛应用，为痛风防治提供了安全、有效的新策略。

【关键词】痛风；酪酸梭菌；基石菌；肠道菌群；丁酸；免疫调节；肠屏障

一、痛风的流行病学现状及危害

痛风是全球常见的炎症性关节炎，近年来疾病负担持续上升。2021年全球痛风患者达5700万，年龄标准化发病率（ASIR）较1990年上升21.9%[1]。痛风呈现显著的性别差异，男性患病率约为女性的2.8倍以上，且患病率随年龄增长而升高[2]。高体重指数和肾功能不全是痛风的主要归因危险因素[1]。痛风的危害主要体现在：

共病风险：痛风不仅是关节疾病，更是一种系统性代谢性疾病。患者常合并高血压、冠心病、心肌梗死等心血管疾病，同时与慢性肾脏病、2型糖尿病、代谢综合征密切相关[3,4]。

死亡风险增加：痛风与死亡风险增加密切相关。一项前瞻性队列研究显示，痛风患者的标准化死亡率比普通人群高2.21倍。一项荟萃分析进一步表明，痛风与心血管死亡风险增加有关，风险比为1.29[5]。

社会经济负担：痛风急性发作导致工作能力丧失和生活质量下降，慢性病程需长期药物治疗和定期随访。随着患病率持续上升和人口老龄化，痛风相关医疗支出显著增加，给家庭和社会带来沉重负担[2]。

二、痛风的发病机制

从肠道微生态视角看，痛风患者存在特征性的肠道菌群紊乱。宏基因组分析显示，痛风患者肠道内产短链脂肪酸（SCFA）菌群（如产丁酸菌）的丰度显著降低[6]。进一步研究发现，痛风患者呈现拟杆菌门与厚壁菌门比例升高，而产SCFA的菌属则明显耗竭[7]。这种菌群结构失调导致两个关键后果：一是SCFA（尤其是丁酸）生成不足，削弱肠上皮屏障功能，增加脂多糖（LPS）向门静脉循环的易位；二是肠道来源的内毒素激活Toll样受体介导的炎症信号通路，进而上调肝黄嘌呤氧化酶活性，促进内源性尿酸生成并加剧全身性低度炎症反应[7]。此外，基于肠道微生物特征构建的分类模型在痛风诊断中展现出高准确性，提示肠道菌群谱可作为潜在的辅助诊断生物标志物[6]。

三、传统治疗的局限性

尽管近年来对痛风发病机制的认识已从单纯的嘌呤代谢障碍拓展至肠道微生态失衡与免疫紊乱，但当前临床治疗仍主要沿用传统抗炎与降尿酸策略，存在明显局限性。其一，传统抗炎药物（秋水仙碱、非甾体抗炎药及糖皮质激素）作用机制为非特异性广谱抑制，难以精准阻断痛风炎症的核心通路——IL-1β介导的级联反应，且常伴随胃肠道、肝肾功能损害等不良反应。其二，降尿酸药物（如别嘌醇、非布司他、苯溴马隆）的临床应用存在显著制约：别嘌醇可能引发严重超敏反应，苯溴马隆因肝毒性风险在欧美被限制为二线用药，而非布司他则需警惕心血管事件风险[8]。此外，传统治疗在特殊人群（如慢性肾病患者）中面临剂量调整复杂与疗效不足的矛盾，现有基于肾功能的分级剂量方案常导致降尿酸不达标[9]。

四、酪酸梭菌的临床前/临床研究及作用机制

2024年，美国微生物科学院院士赵立平于《Cell》发表研究，首次提出“基石功能群”的概念[10]。该功能群特指能够产生丁酸（酪酸）等短链脂肪酸的关键菌群。其中，酪酸梭菌（也称丁酸梭菌）处于核心地位，是肠道基石菌，它能够生成丁酸，丁酸是肠道上皮细胞的主要能量来源，在调节肠道菌群平衡、增强肠道屏障功能和免疫调节方面具有显著作用[11,12]。基于上述机制，酪酸梭菌在痛风的防治中展现出重要应用价值。

4.1 酪酸梭菌的临床前/临床研究

临床前研究方面，Song等通过构建Uox-KO基因敲除小鼠痛风模型，发现丁酸产生菌减少导致丁酸水平下降，进而引起miR-146a异常表达，诱导巨噬细胞M1/M2极化失衡，促进痛风性关节炎发生。补充酪酸梭菌或丁酸后，通过恢复肠道稳态、调控miR-146a表达、介导SOCS7/JAK2-STAT3信号通路，促使巨噬细胞向抗炎M2型极化，显著减轻关节炎症[13]。

临床研究方面，两项研究分别从分子机制和临床疗效角度进行了验证。Song等在62例痛风患者中验证了上述机制：患者肠道丁酸产生菌丰度降低、血清丁酸水平下降、miR-146a表达升高、巨噬细胞极化失衡[13]。詹雅萍等进行的随机对照试验显示，在非布司他基础上联用酪酸梭菌治疗4周，患者血尿酸、黄嘌呤氧化酶及炎症因子（IL-6、CRP、ESR）降幅显著优于单药组，且肠道菌群紊乱得到纠正[14]。

4.2 酪酸梭菌的作用机制

上述临床前与临床研究提示，酪酸梭菌对痛风具有潜在防治价值，其机制涉及多靶点的整合调控，具体体现在以下几个方面：

1、构筑肠屏障

酪酸梭菌的主要代谢产物丁酸可通过多种途径增强肠上皮屏障功能。研究表明，丁酸通过诱导巨噬细胞M2极化，进而激活肠上皮中的WNT/ERK信号通路，促进肠道黏液屏障的修复，增加黏蛋白（MUC2）的表达与分泌，从而加固肠黏膜物理屏障[15]。此外，酪酸梭菌来源的细胞外囊泡可调节肠道稳态，通过递送功能性蛋白质和核酸分子至肠上皮细胞，减轻实验性结肠炎中的肠道损伤，维护紧密连接蛋白（如Occludin和ZO-1）的正常表达与分布[16]。另有研究指出，肠道菌群来源的丁酸可通过组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制机制，调节肠上皮细胞的增殖与分化，进一步维持肠道屏障的稳态[17]。

2、重建肠道微生态平衡

2026年最新研究表明：在急性肺损伤模型中，扶正解毒方通过调节肠道菌群增加短链脂肪酸水平，提示酪酸梭菌等产丁酸菌的丰度提升可能是重建菌群平衡、发挥远隔器官保护作用的关键环节[18]。酪酸梭菌可显著改善抗生素暴露幼鼠的腹泻症状，并伴随肠道菌群α多样性恢复、菌群结构重塑以及代谢组谱的有利改变[19]。此外，酪酸梭菌还可通过代谢产物丁酸及其他短链脂肪酸，降低肠道pH值，抑制大肠杆菌等条件致病菌的生长，为有益菌提供适宜的微生态环境[20]。

3、免疫调节与抗炎作用

在适应性免疫层面，研究证实酪酸梭菌可通过调控Th17/Treg细胞平衡发挥免疫调节作用，该机制已在儿童原发性肾病综合征中得到验证。患儿经酪酸梭菌干预后，外周血Treg细胞比例明显升高，Th17细胞比例下降，推测其可通过“肠-肾轴”发挥免疫调控功效[21]。痛风的免疫病理损伤同样与Th17细胞过度活化、Treg细胞功能缺陷密切相关，因此酪酸梭菌对Th17/Treg平衡的调节作用，为痛风治疗提供了全新思路。

在固有免疫层面，针对痛风的相关研究显示，酪酸梭菌及其代谢产物可通过miR-146a调控巨噬细胞极化，推动巨噬细胞向抗炎M2表型转化，抑制M1型促炎巨噬细胞活化，进而缓解痛风性关节炎炎症反应[13]。此外，丁酸还能通过抑制组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3），抑制肠道簇细胞分化，间接调控肠道2型免疫应答，减轻过敏性炎症[17]。

丁酸可通过阻断NF-κB信号通路、抑制组蛋白去乙酰化，减少TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎细胞因子分泌，有效减轻实验性结肠炎的炎症损伤[22]。在病毒感染模型中，酪酸梭菌诱导产生的ω-3脂肪酸衍生物18-HEPE，能通过上调干扰素-λ（IFN-λ）表达，发挥抗流感病毒肺炎作用，印证了其代谢产物的免疫调节活性[23]。

巨噬细胞极化是调控痛风性关节炎炎症反应的核心环节。最新研究表明，酪酸梭菌可促使巨噬细胞向M2抗炎表型极化，通过miR-146a依赖通路，靶向抑制NLRP3炎症小体活化，减少IL-1β的成熟与释放，大幅缓解尿酸盐结晶诱发的关节炎症[13]。除此之外，酪酸梭菌还能提升短链脂肪酸（SCFAs）生成量，激活G蛋白偶联受体GPR43，进而调节免疫应答[24]。

4、调控嘌呤代谢

酪酸梭菌可通过调控嘌呤代谢发挥抗痛风作用。一方面，肠道菌群能直接参与嘌呤的分解代谢，酪酸梭菌通过调节肠道菌群结构，促进具有嘌呤降解能力的有益菌增殖，从而减少嘌呤向尿酸的转化，降低血尿酸水平[25]。另一方面，酪酸梭菌的代谢产物丁酸可作用于肝脏和肾脏，调节尿酸转运蛋白（如URAT1、ABCG2等）的表达，增强尿酸的排泄效率，维持体内尿酸稳态[25]。此外，酪酸梭菌通过改善肠道微生态环境，修复肠黏膜屏障，减少内毒素入血引发的全身性炎症，间接影响嘌呤代谢相关酶的活性，从源头干预高尿酸血症的发生发展[26]。

五、总结

痛风的发病机制错综复杂。研究表明，肠道菌群失调、肠屏障功能受损在尿酸排泄障碍及全身炎症激活中扮演关键角色。肠道基石菌——酪酸梭菌，能通过修复肠黏膜、加固肠屏障、调节肠道菌群平衡，同时调控宿主免疫应答、增强免疫功能，从而抑制过度炎症反应。目前，欧美国家对于基石菌的研究仍处于实验室和临床研究阶段，而我国早在二十多年前就已实现酪酸梭菌的产业化，如我国自主创研的酪酸梭菌CGMCC0313-1菌株拥有中美双发明专利，其制剂已作为绿标非处方药全面上市[27,28]。这些微生态制剂已在实验研究中显示出改善血尿酸水平与炎症指标的初步效果，为痛风患者提供了更加安全、持久且个体化的治疗新选择。

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