【摘要】生殖系统疾病全球负担沉重，传统治疗策略聚焦于局部病变或单一靶点，难以解决高复发率和多因素致病问题。近年研究发现，肠道菌群失衡通过“肠-生殖轴”参与生殖系统疾病的发病，而肠道基石菌酪酸梭菌，在调节微生态、构筑肠屏障、抗炎免疫及代谢调控中发挥关键作用。本文系统综述生殖系统疾病的流行病学现状、肠道菌群失衡相关发病机制及传统治疗的局限性，重点阐述酪酸梭菌在慢性子宫内膜炎、早产等生殖系统疾病中的临床前研究进展及其多维度作用机制，以期为生殖系统疾病的微生态防治策略提供理论依据。

【关键词】生殖系统疾病；肠道基石菌；酪酸梭菌；肠-生殖轴；短链脂肪酸；丁酸

一、生殖系统疾病流行病学现状及危害

生殖系统疾病全球负担沉重。WHO报告全球约1/6成年人患有不孕不育症[1]。中国成都地区15055名育龄人群调查显示，沙眼衣原体、淋病奈瑟菌和解脲脲原体总感染率为27.80%，女性（45.22%）高于男性（8.98%），18~24岁风险最高[2]。中国西部地区研究发现，疫情后淋病奈瑟菌阳性率反弹至7.45%，青少年感染风险持续较高[3]。全球1990—2021年数据显示，不孕不育患病率持续上升，预计2040年将进一步增加[4]。生殖系统疾病可导致不孕、妊娠并发症及新生儿感染，严重影响生活质量，造成家庭与社会长期负担。

二、生殖系统疾病的发病机制

肠道菌群失衡可通过“肠-生殖轴”参与生殖系统疾病的发病。双向孟德尔随机化研究证实肠道菌群与不孕不育存在因果关联，特定菌属可作为卵巢早衰或子宫内膜异位症的潜在致病或保护因素[5]。在多囊卵巢综合征（PCOS）中，菌群失衡导致致病菌易位入血，激活免疫炎症反应，引发巨噬细胞焦亡、激素紊乱及胰岛素抵抗[6]。子宫内膜异位症的进展也与肠道菌群失调密切相关，其机制涉及炎症放大、雌激素代谢异常及免疫调节紊乱[7]。男性生殖不育方面，菌群失衡可破坏免疫细胞代谢、干扰激素分泌并影响肠-脑-生殖轴信号传导[8]。此外，生殖道菌群及其代谢产物通过炎症通路参与妇科肿瘤的发生发展，进一步印证了微生态失衡在生殖疾病中的核心作用[9]。

三、传统治疗策略的局限性

传统生殖系统疾病治疗以抗生素、激素及手术为主，但局限性突出。细菌性阴道病（BV）的标准抗生素疗法复发率高，因其无法有效恢复阴道微生态，且孕期用药存在潜在风险[10]。慢性子宫内膜炎患者经抗感染治疗后效果常不理想，提示单纯杀灭病原体难以纠正菌群失衡这一根源[11]。此外，传统治疗策略在应对妇科疾病时面临频繁复发、耐药及长期用药不良反应等挑战，手术亦存在重复干预及创伤、粘连等问题[12]。总体而言，传统策略过度聚焦局部病变，忽视了“肠道-生殖轴”整体微生态平衡，亟需从调节微生态入手探索新型治疗策略。

四、酪酸梭菌的临床前/临床研究及机制机理

在众多微生态调节剂中，产丁酸的酪酸梭菌因其出色的安全性和多靶点调控能力，成为关注焦点。2024年，美国微生物科学院院士赵立平教授团队于《Cell》发表研究，指出具有发酵、生产丁酸功能的菌群是机体的核心“基石功能群”，是维持健康的关键[13]。2026年，美国詹姆斯麦迪逊大学Bisi T. Velayudhan团队也发表综述，指出以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌是肠道核心“基石菌”[14]。

4.1 酪酸梭菌的临床前/临床研究

酪酸梭菌在生殖系统疾病中的研究以临床前研究和临床试验为主。Liu等在慢性子宫内膜炎小鼠模型中证实，口服酪酸梭菌可显著减轻炎症反应、修复子宫内膜上皮屏障损伤，为该病的微生态治疗提供了动物实验依据[11]。Yoneda等发布了PPP试验方案，这是一项前瞻性、单臂、非盲、多中心临床试验，旨在评估口服酪酸梭菌联合屎肠球菌和枯草芽孢杆菌预防有早产史孕妇发生复发性自发性早产的效果，预期将复发性早产的相对风险降低30%[15]。上述研究为酪酸梭菌在生殖系统疾病防治中的临床应用奠定了初步基础。

4.2 酪酸梭菌的作用机制

1、构筑肠屏障

肠道屏障功能完整是防止病原微生物及毒素易位至生殖系统的关键。酪酸梭菌代谢产生的丁酸等短链脂肪酸（SCFAs）可促进肠上皮紧密连接蛋白（如occludin、claudin、ZO-1）的表达，从而加固肠黏膜屏障[16]。Liu等在慢性子宫内膜炎小鼠模型中证实，酪丁酸梭菌治疗有效缓解了金黄色葡萄球菌诱导的上皮屏障损伤，提示其屏障保护作用[11]。Wei等指出，肠道菌群失衡可破坏免疫细胞代谢并损害肠屏障，进而通过肠-生殖轴影响男性生育力，而产丁酸菌可逆转这一过程[8]。此外，SCFAs还能调节间隙连接通讯，影响生殖器官局部微环境稳态，为酪酸梭菌通过构筑肠屏障间接防治生殖疾病提供了理论支持[16]。

2、重建肠道微生态平衡

酪酸梭菌通过竞争性排斥、产生抑菌物质及调节微环境等多重机制恢复肠道菌群稳态。Liu等研究发现，慢性子宫内膜炎患者子宫内膜微生物组的α多样性和β多样性显著降低，变形菌门丰度增加，而酪丁酸梭菌治疗可部分逆转这一失衡，提示其具有重建微生态平衡的潜力[11]。Zheng等在肥胖相关认知障碍模型中证实，酪酸梭菌干预后肠道菌群结构发生有利重塑，产丁酸菌等有益菌丰度回升，条件致病菌减少[17]。上述证据表明，酪酸梭菌可通过重建肠道微生态平衡，间接改善生殖系统疾病相关的菌群紊乱状态。

3、调节免疫与抗炎作用

酪酸梭菌通过抑制炎症信号通路和调节免疫细胞功能发挥抗炎效应。Liu等在慢性子宫内膜炎小鼠模型中发现，酪丁酸梭菌可抑制TLR4/NF-κB通路激活，显著降低IL-1β、TNF-α等促炎因子水平，减轻子宫内膜炎症损伤[11]。Zheng等研究表明，酪酸梭菌通过调节肠道免疫应答，抑制全身性低度炎症，改善肥胖相关的代谢紊乱[17]。Arai等临床观察提示，含酪酸梭菌的益生菌组合可能通过诱导调节性T细胞、维持妊娠免疫耐受，从而预防复发性自发性早产[18]。上述证据支持酪酸梭菌在生殖系统疾病中具有明确的免疫调节与抗炎作用。

4、调节代谢产物与激素代谢

除构筑肠屏障、重建微生态平衡及调节免疫抗炎外，酪酸梭菌还可能通过以下途径发挥生殖保护作用。首先，酪酸梭菌产生的短链脂肪酸（尤其是丁酸）可进入循环系统，通过抑制子宫内膜异位症病灶中上皮-间质转化、减少异位细胞增殖与迁移，从而延缓疾病进展[19]。其次，肠道菌群通过分泌β-葡萄糖醛酸酶调节循环雌激素水平，酪酸梭菌可能通过影响该酶活性参与雌激素依赖性生殖疾病（如子宫内膜异位症、子宫肌瘤）的调控[7]。此外，2025年研究显示，短链脂肪酸还可调节间隙连接通讯，影响卵泡发育、胚胎着床及妊娠维持等生殖关键环节[16]。上述机制共同构成了酪酸梭菌防治生殖系统疾病的多元网络。

五、总结

生殖系统疾病全球负担沉重，传统治疗局限性明显。肠道菌群失衡通过“肠-生殖轴”参与疾病发生，肠道基石菌酪酸梭菌，可通过构筑肠屏障、重建微生态、调节免疫及调控代谢等多维机制发挥生殖保护作用。在863项目支持下，医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心研发团队自主创研的酪酸梭菌CGMCC0313-1菌株获得中美双专利授权（ZL 200610086642.3、US 7785581），其制剂已被国家药品监督管理局批准为绿标OTC国药准字药品[20,21]。现有研究已初步证实酪酸梭菌在慢性子宫内膜炎、早产等疾病中的治疗潜力，为生殖系统疾病的微生态防治策略提供了新选择。

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