【摘要】神经发育障碍患病率的持续上升凸显了探索早期干预策略的重要性，而母体肠道微生物代谢产物丁酸在胎儿脑发育编程中发挥关键作用。酪酸梭菌是重要的产丁酸菌，本综述系统阐述母体酪酸梭菌干预通过“丁酸-小胶质细胞”轴影响胎儿脑发育的机制。丁酸能穿透血脑屏障，直接作用于小胶质细胞，通过抑制组蛋白去乙酰化酶、阻断NLRP3炎症小体活化、促进M2型抗炎极化及维持正常突触修剪功能，减轻神经炎症并优化神经网络连接。临床前研究表明，孕期补充酪酸梭菌可提升母体循环丁酸水平并经胎盘传递至胎儿，从而改善子代在自闭症谱系障碍和阿尔茨海默病模型中的社交缺陷、刻板行为及认知功能。

【关键词】酪酸梭菌；丁酸；小胶质细胞；神经发育；母体微生物群；宫内编程

1. 引言

神经发育障碍（如自闭症谱系障碍）的全球患病率持续上升，已成为重大的公共卫生问题。尽管遗传因素扮演重要角色，但仅部分病例可归因于明确基因突变，环境因素与遗传易感性的交互作用日益受到关注[1, 2]。“宫内编程”理论指出，不利的宫内环境可永久性改变胎儿器官的结构与功能，对远期健康产生深远影响[3]。近年来的突破性进展在于，研究者开始关注母体肠道微生物群代谢产物在此过程中的作用。微生物组分及其代谢产物能够通过血行途径到达宫内环境，参与调节胎儿免疫与神经系统发育[3, 4]。更重要的是，母体应激可改变肠道菌群结构，增加肠道通透性，促使微生物或脂多糖移位至胎盘，介导胎盘炎症与胎儿脑发育异常[3, 5]。

在众多微生物代谢产物中，丁酸因其卓越的免疫调节与表观遗传调控功能而脱颖而出。丁酸主要由肠道菌群（如酪酸梭菌）发酵膳食纤维产生，能通过抑制组蛋白去乙酰化酶、激活G蛋白偶联受体等途径发挥抗炎作用[6, 7]。值得注意的是，丁酸能穿透血脑屏障，直接作用于中枢神经系统的固有免疫细胞——小胶质细胞[6, 8]。本文系统阐述酪酸梭菌来源丁酸通过小胶质细胞途径对胎儿脑发育的编程效应及其机制。

2. 丁酸的产生及其向胎儿的传递

2.1 酪酸梭菌与丁酸的合成

丁酸是含4个碳原子的短链脂肪酸，主要由结肠内特定共生菌发酵膳食纤维产生[9]。酪酸梭菌作为重要的丁酸生产者，通过丁酸激酶途径将乙酰辅酶A转化为丁酸，是肠道丁酸的主要来源之一[9]。研究证实，丁酸能通过单羧酸转运蛋白穿越血脑屏障到达脑实质，放射性标记的丁酸注射后可在脑组织中定位，为其直接作用于中枢神经系统提供了证据[6, 10, 11]。

2.2 母体丁酸向胎儿的传递

母体肠道菌群来源的丁酸可通过多种途径影响胎儿。首先，肠道来源的丁酸进入母体循环后，可穿过胎盘屏障进入胎儿循环。研究发现，母体微生物来源的代谢谱在胎儿肠道、大脑和胎盘中均可检测到，丁酸等短链脂肪酸是其中的重要组分[12, 13]。其次，丁酸可通过调节母体免疫系统间接影响胎儿发育。母体共生菌诱导产生的IgG抗体可穿过胎盘，而丁酸作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可调节母体免疫细胞的表观遗传状态，影响抗体的产生与传递[14]。

3. 丁酸对小胶质细胞的调控机制

3.1 小胶质细胞在脑发育中的作用

小胶质细胞起源于卵黄囊，在胚胎早期即定植于中枢神经系统。发育过程中的小胶质细胞通过吞噬作用清除过量的神经前体细胞、修剪冗余突触，并释放生长因子引导轴突生长与髓鞘形成[15, 16]。突触修剪依赖于“吃我”信号（补体C1q/C3、磷脂酰丝氨酸）与“别吃我”信号（CD47）的平衡[17]。

3.2 微生物群-小胶质细胞轴与丁酸的关键作用

无菌小鼠的小胶质细胞呈现过度分支形态、密度增加及对免疫刺激的迟钝反应，这些缺陷可通过重建正常菌群或补充短链脂肪酸来挽救[6, 18]。进一步研究发现，丁酸是介导这一效应的关键分子，通过增强小胶质细胞的代谢适应性与线粒体功能，维持其免疫监视能力，可部分恢复无菌小鼠小胶质细胞的正常形态和分子表型[6, 19]。

3.3 丁酸调控小胶质细胞的分子机制

（1）抑制炎症与促进M2极化。 作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，丁酸可增加小胶质细胞组蛋白乙酰化水平。组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）在小胶质细胞炎症中发挥关键调节作用，抑制HDAC3可促进小胶质细胞向M2型（交替活化型）抗炎表型极化[20, 21]。丁酸通过TLR4/NF-κB和MCT1/HDAC3信号通路抑制小胶质细胞炎症[11]，还能通过AKT-RhoGTPase通路触发细胞突起延伸，促进其从活化状态向静息状态转变[22]。

（2）调节NLRP3炎症小体。 NLRP3（NOD样受体家族含pyrin结构域蛋白3）炎症小体激活是认知功能障碍的关键驱动因素之一[23]。丁酸可显著抑制小胶质细胞中NLRP3炎症小体的活化[11, 24]。在心力衰竭大鼠模型中，丁酸钠可下调下丘脑室旁核小胶质细胞的NLRP3炎症小体及相关炎症因子表达[25]。

（3）调节突触修剪。 神经病理性疼痛模型中，海马CA1区活化的小胶质细胞吞噬突触后标记物PSD95的比例增加，导致锥体神经元树突棘密度降低和认知功能障碍[26]。丁酸可通过调节补体C1q通路，显著逆转认知障碍大鼠模型中的突触消除[27]。

图 1酪酸梭菌来源丁酸对小胶质细胞的调控机制

4. 母体酪酸梭菌干预对子代神经发育的编程效应

4.1 母体微生物群干扰对子代行为的Meta分析证据

Hassib等人对13项临床前研究的Meta分析显示，围产期母体肠道微生物群干扰（包括抗生素处理、饮食干预等）对成年子代行为有显著的负面效应，合并效应量SMD=-0.51。值得注意的是，该分析纳入的研究中，丁酸水平的降低与子代社交行为障碍和强迫样行为密切相关（社交行为SMD=-0.63，强迫样行为SMD=-0.68），提示丁酸缺乏可能是母体菌群干扰导致子代行为异常的关键中介因素[28]。

4.2 丁酸在酪酸梭菌改善自闭症谱系障碍模型中的作用

Liu等人在BTBR小鼠和丙戊酸诱导的两种自闭症谱系障碍小鼠模型中发现，模型小鼠肠道丁酸水平显著降低，同时肠道屏障功能受损（肠道通透性增加、紧密连接蛋白表达降低）[24]。口服补充酪酸梭菌21天后，小鼠肠道丁酸水平恢复，肠道屏障功能显著改善，社交缺陷和刻板行为得到改善[24]。该研究进一步证实，酪酸梭菌对肠道屏障的调节作用依赖于其代谢产生的丁酸：使用Trek1钾通道阻断剂可逆转丁酸对紧密连接蛋白的调节作用，而丁酸可直接激活该通道[24]。此外，酪酸梭菌干预还改变了肠道菌群组成，增加了乙酸产生菌的丰度，提示丁酸与其他短链脂肪酸的协同作用[24]。

4.3 丁酸在酪酸梭菌改善阿尔茨海默病模型认知功能中的作用

在APP/PS1阿尔茨海默病小鼠模型中，酪酸梭菌灌胃4周可显著改善小鼠的认知功能，同时伴有肠道丁酸水平的升高[29]。机制研究发现，酪酸梭菌干预后，小鼠脑内丁酸水平显著升高，而丁酸可直接作用于小胶质细胞：体外实验证实，丁酸钠（丁酸的钠盐形式）通过抑制JAK/STAT信号通路，减少β淀粉样蛋白和磷酸化Tau的表达，抑制BV2小胶质细胞的炎症反应和凋亡[29]。体内实验进一步证实，酪酸梭菌可通过调节JNK/CDK5/GSK-3β信号通路抑制Tau蛋白过度磷酸化，下调Bax/Bcl-2比值抑制神经元凋亡，这些效应均与脑内丁酸水平的升高密切相关[29]。

4.4 母体丁酸对子代干细胞的编程效应

Dang等人发现，孕期母体肠道微生物群的改变可对子代干细胞功能产生深远的编程效应。该研究表明，母体循环中升高的短链脂肪酸（特别是丁酸和乙酸）水平，可激活子代干细胞中的mTOR信号通路，增强肠道和大脑中干细胞的增殖和分化能力[30]。重要的是，这种由母体微生物代谢产物诱导的干细胞特征可以持续到成年期，并影响子代的行为和疾病恢复能力[30]。粪菌移植实验进一步证明，特定菌群干预母鼠的肠道菌群可传递给子代，并在子代中重现干细胞的增强表型，提示丁酸等微生物代谢产物是这一效应传递的关键载体[30]。

4.5 丁酸在神经精神疾病中的保护作用

在慢性不可预见性应激诱导的抑郁小鼠模型中，酪酸梭菌干预可显著改善抑郁样行为，同时伴有丁酸水平的升高。机制研究发现，丁酸可抑制小胶质细胞的过度活化，降低海马区炎症因子IL-1β、TNF-α和IL-6的水平，同时升高脑源性神经营养因子和5-羟色胺水平[31]。此外，在心肌梗死诱导的认知障碍模型中，丁酸预处理可抑制小胶质细胞介导的神经炎症，改善认知功能，其机制与丁酸下调NLRP3炎症小体活化有关[24]。

5. 丁酸通过小胶质细胞发挥神经编程效应的综合机制

综合上述研究，丁酸通过以下机制发挥对胎儿脑发育的编程效应：第一，丁酸作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可增加小胶质细胞组蛋白乙酰化水平，促进抗炎基因转录，诱导小胶质细胞向M2型极化[6, 11, 20]；第二，丁酸通过抑制NLRP3炎症小体活化，减少IL-1β和IL-18的释放，减轻神经炎症[11, 24, 25]；第三，丁酸通过调节补体C1q通路和Trek1通道，维持小胶质细胞正常的突触修剪功能，防止过度吞噬导致的突触丢失[24, 27]；第四，丁酸通过改善小胶质细胞线粒体能量代谢，维持其免疫监视功能[19, 30]。这些机制共同作用，使丁酸成为连接母体肠道微生物群与胎儿脑发育的关键代谢信使。母体酪酸梭菌干预通过提升循环丁酸水平，经胎盘传递给胎儿，作用于小胶质细胞，最终优化神经网络发育，赋予子代更强的神经韧性。

6. 总结

本综述系统阐述了母体酪酸梭菌干预通过“丁酸-小胶质细胞”轴对胎儿脑发育产生编程效应的分子机制。现有证据表明，丁酸在调节小胶质细胞成熟、活化状态和突触修剪功能中发挥不可或缺的作用。孕期补充酪酸梭菌可通过提升循环丁酸水平，经胎盘传递给胎儿，作用于小胶质细胞，通过抑制M1型极化、促进M2型极化、调节组蛋白去乙酰化酶活性及NLRP3炎症小体、改善线粒体能量代谢，优化神经网络连接。

值得注意的是，我国在酪酸梭菌的基础研究与产业化应用方面已取得重要进展。经医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心筛选获得的高活性酪酸梭菌菌株CGMCC0313-1，具有自主知识产权，已获得中国发明专利（CN01129258.X）及美国发明专利（US 8092793）授权。基于该菌株开发的微生态制剂，已成功实现规模化生产与应用，并经国家药品监督管理局批准为绿标OTC产品，安全性良好[32-33]。这些成果为基于丁酸-小胶质细胞轴的孕期干预策略提供了可靠的菌株资源与制剂保障。

综上所述，本篇综述从丁酸-小胶质细胞轴的角度，系统归纳了母体酪酸梭菌干预对胎儿脑发育编程效应的分子机制，以期为临床转化及优生优育提供参考。

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