【摘要】高血压是全球重大的公共卫生挑战，患病率持续攀升，传统药物治疗面临依从性差、临床惰性及不良反应等局限。近年来，肠道菌群失衡被证实为高血压发病的关键机制，其中产短链脂肪酸菌群的减少在血压升高过程中扮演重要角色。肠道基石菌酪酸梭菌，通过构筑肠屏障、重建肠道微生态平衡、调节免疫与抗炎反应、调控肠-肾轴多靶点机制发挥抗高血压作用。上述四种机制相互协同，构成酪酸梭菌防治高血压的多维调控网络。我国在酪酸梭菌制剂产业化方面领先国际，相关活菌制剂已获批为绿标OTC药品，临床前研究揭示了酪酸梭菌发挥降压作用的潜力，为高血压患者提供了治疗新选择。

【关键词】高血压；酪酸梭菌；基石菌；肠道菌群；短链脂肪酸；作用机制

一、高血压流行病学现状及危害

高血压已成为全球性的重大公共卫生挑战。流行病学数据显示，全球30-79岁成年人高血压患病率约为33%，且新增患者主要来自低收入和中等收入国家[1]。更值得关注的是，全球未控制高血压的患病率高达54.6%，意味着超过半数的高血压患者未能将血压控制在理想水平[2]。在疾病负担方面，1990年至2021年间，全球高血压心脏病相关死亡人数从71.4万增至133.2万，伤残调整生命年（DALYs）从1547万增至2546万，增幅显著[3]。

高血压作为心血管疾病、脑卒中和慢性肾病的主要可干预危险因素，其危害具有累积性和隐匿性。未控制的高血压可造成动脉硬化、左心室肥厚，进而引发心肌梗死、心力衰竭、脑卒中和肾衰竭等严重并发症[1,2]。上述数据表明，高血压不仅在人群中广泛流行，其控制率低下所带来的疾病负担仍在持续加重，亟需加强早期筛查和规范管理。

二、高血压的发病机制

肠道菌群失衡是高血压发病的重要机制之一。高血压患者及动物模型均存在菌群结构改变，主要表现为多样性降低、有益菌减少及条件致病菌增多[4]。其中，产短链脂肪酸（SCFAs）的菌群丰度下降尤为关键[4,5]。SCFAs（主要为乙酸、丙酸和丁酸）通过激活G蛋白偶联受体发挥抗炎、抗氧化及血管舒张作用，从而维持血压稳定[5,6]。当产SCFAs菌群减少时，SCFA水平下降，导致血管内皮功能障碍、低度炎症及肾素-血管紧张素系统激活，共同促进血压升高[6,7]。此外，菌群失衡增加肠道通透性，促使脂多糖等促炎物质入血，进一步加剧血管炎症反应[7]。粪菌移植实验证实了菌群与高血压的因果关系：将高血压患者的粪便菌群移植至无菌小鼠后，受体小鼠血压显著升高[5]。上述机制揭示了肠道菌群失衡在高血压发生中的核心作用，也为靶向菌群的干预策略提供了理论依据。

三、传统治疗策略的局限性

高血压传统治疗策略存在多重局限性。药物治疗依从性差是核心挑战，研究显示在需服用≥3种降压药的患者中，高达52.7%存在用药不依从，直接导致血压控制失败[8]。同时，临床惰性普遍存在，约64.5%的血压持续未达标患者在18个月内未进行药物调整，错失了优化治疗的机会[8]。强化降压的获益与风险需谨慎权衡：虽然将收缩压控制在<130 mmHg可降低心血管事件风险，但显著增加低血压、晕厥和急性肾损伤等不良事件风险[9,11]。此外，治疗方案复杂性影响长期坚持，尽管单片复方制剂可简化用药、提高依从性，但临床使用率仍不足[10]。传统药物还存在不良反应问题，部分药物可能影响生活质量或在某些人群中心血管获益有限[12]。上述局限性提示，高血压管理需从“单一降压目标”转向个体化、多维度的综合策略。

鉴于上述局限性，探索新的干预策略成为高血压研究的重要方向，其中肠道微生态调控展现出独特潜力。

四、酪酸梭菌的临床前研究及作用机制

2024年，美国微生物科学院院士赵立平教授团队于《Cell》发表研究，指出具有发酵、生产丁酸功能的菌群是机体的核心“基石功能群”，是维持健康的关键[13]。2026年，美国詹姆斯麦迪逊大学Bisi T. Velayudhan团队也发表综述，指出以酪酸梭菌（Clostridium butyricum）为代表的产丁酸菌是肠道核心“基石菌”[14]。

4.1 酪酸梭菌的临床前研究

多项动物实验证实酪酸梭菌具有明确的降压作用。Luo等研究发现，酪酸梭菌干预6周可显著降低自发性高血压大鼠的收缩压（降幅达50 mmHg），其机制在于调节肠道菌群结构，增加产短链脂肪酸菌（如酪酸梭菌）的丰度，并显著提高粪便中丁酸水平，从而修复肠道屏障功能、减轻全身炎症反应[15]。Wang等采用工程化酪酸梭菌表达胰高血糖素样肽-1（GLP-1），结果显示该菌株可有效降低自发性高血压大鼠的收缩压和舒张压，同时改善心脏功能、减轻心肌纤维化，其机制与调节肠道菌群组成、增加产短链脂肪酸菌丰度密切相关[16]。此外，Ganesh等在阻塞性睡眠呼吸暂停诱导的高血压模型中证实，酪酸梭菌干预可消除由阻塞性睡眠呼吸暂停引起的收缩压升高，其机制包括恢复肠道乙酸浓度、减少肠上皮杯状细胞丢失、防止黏液层变薄，从而有效预防高血压的发生[17]。

4.2 酪酸梭菌的作用机制

基于上述发病机制，酪酸梭菌通过以下多靶点机制拮抗高血压进程。

1、构筑肠屏障

酪酸梭菌通过构筑肠道屏障发挥抗高血压作用，其机制主要涉及修复肠道机械屏障、化学屏障和微生物屏障。动物实验证实，酪酸梭菌干预可显著上调自发性高血压大鼠结肠组织中紧密连接蛋白ZO-1、claudin-1和occludin的表达，降低肠道通透性，减少脂多糖（LPS）等促炎物质入血，同时降低血清二胺氧化酶（DAO）和D-乳酸水平，从而减轻全身炎症反应[15,18]。此外，酪酸梭菌还能减少肠道杯状细胞丢失，防止黏液层变薄，维持黏膜屏障的完整性[17]。在微生物屏障方面，酪酸梭菌干预可增加产短链脂肪酸菌（如阿克曼菌、乳酸杆菌）的丰度，提高丁酸浓度，同时降低致病菌比例，稳定肠道微生态平衡[15,18]。上述机制共同作用，通过修复肠屏障功能、减少内毒素移位和炎症反应，进而发挥降压效应。

2、重建肠道微生态平衡

酪酸梭菌通过重建肠道微生态平衡发挥抗高血压作用，其核心在于逆转“菌群失调-短链脂肪酸减少-血压升高”的恶性循环。自发性高血压大鼠肠道菌群多样性降低，厚壁菌门/拟杆菌门比值升高，产短链脂肪酸菌（如酪酸梭菌）丰度下降，丁酸水平降低[15]。经酪酸梭菌干预后，菌群多样性增加，厚壁菌门/拟杆菌门比值恢复正常，酪酸梭菌等产短链脂肪酸菌丰度亦增加，同时条件致病菌比例下调，从而重建菌群平衡[15,16]。菌群结构改善后，肠道内丁酸等短链脂肪酸浓度恢复，通过激活G蛋白偶联受体调节血管张力并抑制炎症反应，最终使收缩压显著降低[15]。此外，在阻塞性睡眠呼吸暂停诱导的高血压模型中，酪酸梭菌同样可通过恢复肠道乙酸浓度，改善肠道屏障，预防高血压的发生[17]。上述研究表明，酪酸梭菌通过重构产短链脂肪酸菌群主导的微生态平衡，为高血压干预提供了新策略。

3、调节免疫和抗炎作用

酪酸梭菌通过调节免疫与抗炎反应发挥抗高血压作用，其机制涉及多条免疫调控通路。2025年研究发现，酪酸梭菌干预可显著减少循环中促炎性单核细胞和巨噬细胞的数量，并降低主动脉根部的巨噬细胞浸润，同时调节辅助性T细胞17（Th17）与调节性T细胞（Treg）的平衡，从而抑制血管炎症反应[19]。酪酸梭菌的主要代谢产物丁酸可通过激活G蛋白偶联受体GPR41/GPR43，抑制组蛋白去乙酰化酶，进而调节血管张力并减轻血管炎症[15]。在自发性高血压大鼠模型中，酪酸梭菌干预显著降低了血清中促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的水平，从而减轻全身性低度炎症状态[15]。此外，酪酸梭菌还能上调紧密连接蛋白ZO-1和claudin-1的表达，降低肠道通透性，减少脂多糖（LPS）等细菌内毒素的入血移位，进而阻断LPS诱导的免疫细胞活化和炎症级联反应[18]。上述机制揭示了酪酸梭菌通过“菌群-代谢-免疫”轴调控血压的新途径。

4、调控肠-肾轴

酪酸梭菌可通过调控肾-肠轴、增强肾脏排泄功能发挥抗高血压作用。2025年研究发现，酪酸梭菌的代谢产物丁酸和丙酸能显著增强肾近端小管细胞中有机阴离子转运蛋白1（OAT1）的表达与活性，该蛋白负责将尿毒症毒素（如硫酸吲哚酚）从血液分泌至尿液排出[20]。丁酸的作用不依赖经典的G蛋白偶联受体通路，而是通过抑制II类组蛋白去乙酰化酶，调控cAMP信号通路实现[20]。这一机制对于高血压患者尤为重要，因为高血压常并发慢性肾脏病，导致尿毒症毒素蓄积，进一步加重血压升高和靶器官损伤。酪酸梭菌通过上调OAT1功能促进毒素排泄，从而打破“肾功能减退-毒素蓄积-血压恶化”的恶性循环[20]。

五、总结

综上所述，肠道基石菌酪酸梭菌，通过多靶点机制协同发挥抗高血压作用。高血压患病率持续攀升，传统治疗面临依从性差、临床惰性等局限，而肠道菌群失衡是其发病关键机制，其中产短链脂肪酸菌群的减少在血压升高过程中扮演重要角色。2024年赵立平教授团队提出“基石功能群”概念，指出产丁酸菌是维持健康的基石菌，肠道基石菌酪酸梭菌，通过构筑肠屏障、重建微生态平衡、调节免疫抗炎、调控肠-肾轴等多靶点机制协同发挥抗高血压作用。在863项目支持下，医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心研发团队自主创研的酪酸梭菌CGMCC0313-1菌株获得中美双专利授权，其制剂已被国家药品监督管理局批准为绿标OTC国药准字药品[21,22]。临床前研究揭示了酪酸梭菌通过调节肠道菌群及其代谢产物发挥降压作用的潜力，为高血压患者提供了治疗新选择。

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