【摘要】儿童神经发育障碍（NDDs）起病于发育早期，主要包括孤独症谱系障碍、注意缺陷多动障碍等，全球患病率呈上升趋势，严重影响患儿生活质量且缺乏特效治疗。NDDs患者普遍存在肠道菌群失调，肠道菌群通过微生物-肠-脑轴与中枢神经系统双向通讯，靶向微生态的干预策略成为研究热点。肠道基石菌——酪酸梭菌具有良好的安全性和多靶点调节特性。本文重点阐述其通过构筑肠屏障、重建肠道微生态平衡、调节免疫与抗炎、代谢调控与神经保护四条途径发挥作用。现有临床前研究和初步临床证据表明，酪酸梭菌可改善ASD模型小鼠的异常行为，缓解患儿胃肠道症状并提升认知与社交能力，有望成为儿童NDDs综合治疗体系中的重要补充。

【关键词】基石菌；酪酸梭菌；儿童神经发育障碍；肠-脑轴；肠道屏障；丁酸

一、儿童神经发育障碍流行病学现状及危害

儿童神经发育障碍（NDDs）是一组起病于发育早期的慢性脑功能疾病，主要包括孤独症谱系障碍（ASD）、注意缺陷多动障碍等，全球疾病负担沉重。葡萄牙Centro地区学龄儿童ASD患病率为0.5%，男女比约为2.9:1[1]。非洲和低收入国家的患病率高于亚洲和中低收入国家[2]。唇腭裂儿童中ASD患病率高达2.87%，ADHD患病率为3.63%，均显著高于一般儿童[3]。南非某大型医院回顾性研究显示，ASD占NDDs诊断的37.1%[4]。NDDs严重影响患儿社交、学习及生活质量，致残率高，缺乏特效治疗，给家庭和社会带来沉重负担。

二、儿童神经发育障碍的发病机制

肠道菌群通过微生物-肠-脑轴与中枢神经系统双向通讯，在神经发育中发挥关键作用。ASD患儿普遍存在肠道菌群失调，一项合生元开放标签研究显示，296名ASD患儿和成人的基线肠道菌群α多样性降低，而干预后可显著增加多样性并改善胃肠道症状[5]。系统综述和Meta分析证实，早期生命阶段的微生物定植受分娩方式、抗生素暴露和喂养方式影响，这些因素可经肠-脑轴影响神经发育结局[6]。另一项Meta分析进一步揭示，ASD儿童的肠道菌群组成与神经典型儿童存在显著差异，表现为潜在致病菌富集、有益菌减少[7]。菌群失衡可通过多种途径影响大脑：代谢产物（如短链脂肪酸）调节突触可塑性，脂多糖诱导神经炎症，菌群还可影响血清素、GABA等神经递质的合成[8]。这些发现为靶向肠道微生态干预NDDs提供了理论依据。

三、传统治疗策略的局限性

目前儿童NDDs的传统治疗以对症干预为主，缺乏针对核心病因的特异性手段。药物治疗方面，FDA仅批准了少数药物用于ASD相关症状（如易激惹、攻击行为），但常伴明显不良反应，且对核心社交沟通障碍改善有限。行为干预和康复训练虽为基础疗法，但需要长期投入，疗效因人而异。有评论指出，传统诊断与治疗模式存在灵活性不足的问题，难以充分满足神经多样性个体的个体化需求[9]。此外，NDDs的高度异质性和共病现象使单一治疗策略难以奏效。在一项针对ASD儿童的随机双盲安慰剂对照试验中，基线评估显示受试者普遍存在胃肠道症状和行为问题，而传统治疗未能有效兼顾这些共病[10]。鉴于上述局限性，探索基于肠-脑轴的新型干预策略（如益生菌）已成为重要研究方向[10]。

四、酪酸梭菌的临床前/临床研究及作用机制

鉴于传统治疗策略的局限性以及肠道菌群失衡在NDDs发病中的关键作用，基于肠-脑轴的微生态干预策略受到广泛关注。2018年，瑞士苏黎世大学Marcel G. A. van der Heijden团队于《Nature Reviews Microbiology》系统阐述了“基石菌”概念，指出这类菌群虽丰度不高，却对微生物群落结构与功能具有不成比例的决定性影响[11]。2024年，美国微生物科学院院士赵立平教授团队于《Cell》发表研究，进一步提出产丁酸功能的菌群是机体的核心“基石功能群”，在维持宿主健康中发挥关键作用[12]。2026年，美国詹姆斯麦迪逊大学Bisi T. Velayudhan团队发表综述，明确将以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌定义为肠道核心“基石菌”，成为维系宿主稳态的关键微生物类群[13]。

4.1 酪酸梭菌的临床前/临床研究

目前针对酪酸梭菌治疗儿童NDDs的临床前研究和Meta分析已提供积极证据。在临床前研究中，Liu等利用两种ASD小鼠模型（BTBR和VPA小鼠），发现酪酸梭菌干预可显著改善小鼠的异常行为（增加探索行为、减少重复行为），并逆转肠道屏障功能损伤[14]。一项包含296名ASD患儿和成人的开放标签合生元补充研究显示，干预3个月后肠道菌群α多样性显著增加，胃肠道症状减轻，语言、认知和社交能力有所改善[5]。此外，一项Meta分析系统评估了益生菌对ASD患儿的治疗效果，结果表明益生菌（如酪酸梭菌）可改善ASD核心症状和共患胃肠道问题，为临床应用提供了循证支持[15]。

4.2 酪酸梭菌的作用机制

1、构筑肠屏障

肠道屏障功能受损是ASD等NDDs的常见病理特征，表现为肠道通透性增加和紧密连接蛋白表达下调。酪酸梭菌可通过修复肠屏障发挥神经保护作用。在ASD小鼠模型中，酪酸梭菌干预可显著降低肠道通透性，上调claudin-1、claudin-3、occludin等紧密连接蛋白表达，并降低促炎细胞因子水平，其作用部分依赖于Trek1通道及HDAC1表达下调[14]。在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中，酪酸梭菌同样能减轻肠道形态损伤，上调紧密连接蛋白，并降低结肠TNF-α、IL-6和IL-1β水平[16]。酪酸梭菌产生的丁酸作为肠上皮细胞的主要能量来源，可促进肠黏膜再生修复，形成生物屏障阻止有害菌入侵。2025年的一项综述进一步总结了酪酸梭菌通过上调紧密连接蛋白、降低肠道通透性从而减少脂多糖易位的屏障保护机制[17]。这些研究表明，修复肠屏障是酪酸梭菌改善NDDs的关键起始环节。

2、重建肠道微生态平衡

酪酸梭菌能够有效调节肠道菌群的结构和组成，重建健康的微生态环境。在ASD患儿中，基线肠道菌群表现为α多样性降低，致病菌比例升高，有益菌比例降低，而含酪酸梭菌的合生元干预可显著增加菌群多样性并改善菌群组成[5]。在ASD小鼠模型中，酪酸梭菌干预后厚壁菌门/拟杆菌门比值得到纠正，菌群失调状态明显改善[14]。此外，在原发性肾病综合征小鼠模型中，酪酸梭菌干预后粪便中丁酸含量增加，肠道微生物群落组成得到积极调节[18]。通过重建肠道微生态平衡，酪酸梭菌可减少致病菌的定植和易位，恢复产短链脂肪酸的有益菌丰度，为宿主免疫系统和神经系统的正常功能创造有利的微环境。这种菌群调节作用是其通过肠-脑轴改善NDDs行为症状的重要基础。

3、调节免疫与抗炎作用

神经炎症被认为是NDDs的重要病理机制之一，酪酸梭菌通过调节免疫平衡发挥抗炎作用。在ASD小鼠模型中，酪酸梭菌干预可显著降低血清和肠道中促炎细胞因子IL-6、TNF-α和IFN-γ的水平，同时减轻神经炎症反应[14]。一项发表于BMC Microbiology的研究进一步证实，酪酸梭菌可通过肠-肾轴调节Th17/Tregs平衡：Th17细胞比例降低，Tregs比例升高，STAT3、HO-1和RORγt等关键转录因子表达发生变化，从而抑制免疫炎症[18]。由于Th17/Tregs失衡在ASD等NDDs的神经炎症过程中起关键作用，这一发现为酪酸梭菌治疗NDDs提供了重要的免疫学依据。此外，一项针对ASD儿童的随机双盲安慰剂对照试验显示，补充生物反应调节剂（如酪酸梭菌）可调节肠道菌群并改善免疫相关指标，进一步支持其抗炎效应[10]。酪酸梭菌产生的丁酸还可通过抑制组蛋白脱乙酰酶（HDAC）活性发挥抗炎作用，这些免疫调节效应可能通过肠-脑轴传递至中枢神经系统，从而缓解NDDs相关行为症状。

4、代谢调控与神经保护作用

除肠屏障修复、菌群重建和免疫调节外，酪酸梭菌还通过代谢调控和神经保护途径发挥作用。其一，酪酸梭菌代谢产生的主要短链脂肪酸——丁酸，不仅是肠上皮细胞的能量来源，还可透过血脑屏障调节突触可塑性和神经炎症，ASD小鼠模型中丁酸水平降低，而酪酸梭菌干预可恢复丁酸水平并改善行为[14]。其二，在新生儿坏死性小肠结肠炎模型中，酪酸梭菌通过恢复肠道屏障、减轻炎症免疫反应及调节凋亡相关蛋白表达，发挥保护作用，这提示其对未成熟肠脑轴具有特殊意义[19]。其三，一项针对塑化剂DEHP诱导的小鼠学习记忆障碍的研究发现，酪酸梭菌可显著减轻认知损伤，改善空间学习和记忆能力，其机制涉及调节肠道菌群、减轻海马区氧化应激和神经炎症，表明酪酸梭菌对认知功能的保护作用可能独立于前述机制[20]。这些多靶点机制共同构成了酪酸梭菌通过肠-脑轴影响神经发育的复杂网络。

五、总结

肠道菌群失衡通过肠-脑轴参与儿童神经发育障碍（NDDs）的发病机制。肠道基石菌——酪酸梭菌通过构筑肠屏障、重建微生态平衡、调节免疫抗炎及代谢神经保护等多重机制发挥作用。在863项目支持下，医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心研发团队自主创研的酪酸梭菌CGMCC0313-1菌株获得中美双专利授权，其制剂已被国家药品监督管理局批准为绿标OTC国药准字药品[21,22]。临床前研究和初步临床证据证实酪酸梭菌可改善ASD模型小鼠的异常行为及患儿症状，有望成为儿童NDDs综合治疗体系中的重要补充。

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