【摘要】肠粘膜生物屏障由肠道共生菌群构成，是抵御外源致病菌定植、维持肠道微生态稳态的核心防线。酪酸梭菌作为肠道重要的丁酸产生菌，因其在维护菌群稳态、抑制致病菌、增强菌群恢复力及代谢调控中的多重作用，被誉为肠道健康基石菌。本文系统综述了酪酸梭菌保护肠粘膜生物屏障的机制研究进展，主要包括：调控肠道菌群组成与结构，增加有益菌丰度；通过竞争生态位及产生短链脂肪酸等抑菌物质，抑制致病菌定植；增强菌群稳定性与恢复力，抵抗外源扰动；通过代谢产物丁酸介导的菌群间互作。此外，本文总结了酪酸梭菌在炎症性肠病、代谢性疾病、肿瘤及肠-脑轴相关疾病中的应用研究。基石菌酪酸梭菌在维护生物屏障及相关疾病防治中展现出重要价值，为肠道及相关疾病的防治提供了理论基础。

【关键词】酪酸梭菌；基石菌；肠粘膜生物屏障；菌群调节；丁酸；肠道稳态

1 引言

肠粘膜屏障是维持机体健康的关键结构，由物理屏障、化学屏障、免疫屏障和生物屏障四个层次协同构成，共同抵御肠腔内的有害物质入侵[1, 2, 3]。其中，物理屏障主要由肠上皮细胞及细胞间的紧密连接构成，通过选择性调控物质经细胞旁途径的通过来维持屏障完整性[1]；化学屏障以覆盖于肠上皮表面的粘液层为核心，由杯状细胞分泌的粘蛋白（主要为MUC2）形成物理隔离，将肠腔内容物与上皮细胞分隔开来[4]；免疫屏障则通过肠相关淋巴组织、分泌型免疫球蛋白A及各类免疫细胞，对入侵的病原体进行免疫监视与清除[2, 3]；生物屏障由肠道共生菌群构成，是抵御外源致病菌定植、维持肠道微生态稳态的核心防线[4, 5, 6]。

四大屏障之间相互关联、协同作用，共同维护肠道稳态。当其中任何一道屏障功能受损时，均可导致肠道通透性增加，细菌及毒素易位，进而诱发局部甚至全身性炎症反应，与炎症性肠病[7]、代谢性疾病[8, 9]、肿瘤[10]等多种疾病的发生发展密切相关。

在构成肠粘膜生物屏障的众多微生物中，酪酸梭菌作为一种革兰阳性厌氧芽孢杆菌，是肠道中重要的丁酸产生菌，已被证实具有多重益生功能[11, 12]。近年来，越来越多的研究揭示了酪酸梭菌在维护生物屏障中的核心作用，其机制涉及调节菌群组成、抑制致病菌、维持菌群稳定性以及代谢产物介导的相互作用[13, 14, 15, 16, 17, 18]。本文聚焦于肠粘膜生物屏障，系统综述酪酸梭菌保护生物屏障的机制研究进展，以期为肠道微生态干预提供理论依据。

2 肠粘膜生物屏障概述

肠粘膜生物屏障主要由肠道共生菌群构成，其组成和功能的稳定性是维持肠道健康的核心要素[19, 20]。健康的肠道菌群具有高度多样性和稳定性，能够在受到外界扰动后迅速恢复[20]。肠道菌群在胃肠道不同区域呈现显著的多样性分布，这种区域特异性与局部功能需求相适应[5]。

生物屏障的核心功能包括：通过竞争营养和黏附位点抑制致病菌定植；通过产生短链脂肪酸、细菌素等代谢产物直接抑制病原体；通过诱导宿主免疫成熟和维持免疫稳态间接增强屏障防御[6, 19, 21]。当生物屏障受损时，肠道菌群失调可导致肠道通透性增加，触发炎症反应，甚至通过微生物-肠-脑轴影响中枢神经系统功能[14, 22]。

3 酪酸梭菌维护生物屏障的核心机制

3.1 调控肠道菌群组成与结构

酪酸梭菌能够显著调节肠道菌群的组成和多样性，这是其维护生物屏障功能的重要机制。Chen等[12]的研究表明，酪酸梭菌通过调节肠道菌群结构，抑制肠道肿瘤的发生发展。该研究证实，补充酪酸梭菌可改变菌群的α多样性和β多样性，增加有益菌的相对丰度，减少条件致病菌的比例。Zheng等[14]在肥胖诱导的认知障碍模型中发现，酪酸梭菌通过微生物-肠-脑轴发挥作用，其调节菌群组成的能力是改善认知功能的核心机制之一。Yu等[17]从大熊猫粪便中分离的酪酸梭菌同样显示出对结肠炎的保护作用，该菌株能够显著改变结肠炎小鼠的肠道菌群结构，恢复菌群稳态。

此外，酪酸梭菌对菌群的调节作用具有菌株特异性。Fu等[18]在断奶仔猪中证实，酪酸梭菌ZJU-F1菌株可调节肠道菌群组成，增加有益菌数量，同时增强肠道屏障功能。这些研究共同提示，酪酸梭菌通过调控菌群结构，从生物屏障层面发挥保护作用。

3.2 抑制致病菌与条件致病菌定植

抑制致病菌定植是生物屏障的核心功能之一。酪酸梭菌通过多种机制抑制肠道病原体。Kamada等[21]系统阐述了肠道菌群控制病原菌及条件致病菌的机制，指出共生菌可通过直接抑菌、竞争生态位、调节宿主免疫等方式抑制致病菌。Cai等[4]进一步探讨了共生菌与致病菌在结肠粘液层中的相互作用，指出有益菌可通过占据粘液层中的生态位、竞争营养物质等方式，有效抑制致病菌的定植和侵袭。

酪酸梭菌产生的丁酸等短链脂肪酸在抑制致病菌中发挥重要作用[11, 19]。短链脂肪酸可降低肠道pH值，抑制不耐酸病原体的生长；同时可调节宿主抗菌肽的表达，间接增强对致病菌的清除能力[19]。Kanai等[11]指出，酪酸梭菌通过调节肠道稳态，在炎症性肠病患者中抑制条件致病菌的过度增殖，从而缓解疾病活动度。

3.3 增强菌群稳定性

肠道菌群的稳定性是生物屏障功能的重要体现[20]。Fassarella等[20]系统综述了肠道菌群对扰动的响应机制，指出稳定的菌群结构能够抵抗外源干扰，并在扰动后快速恢复。肠道共生菌酪酸梭菌，其自身在肠道中的定植有助于维持菌群的整体稳定性。de Vos等[19]在综述中强调，产丁酸菌如酪酸梭菌的丰度与肠道健康密切相关，其存在有助于维持菌群网络的稳定。

酪酸梭菌对菌群稳定性的维护还体现在其抵抗抗生素等外源性扰动的能力。通过形成芽孢，酪酸梭菌具有较强的环境耐受性，在抗生素治疗后能够较快恢复，并为其他有益菌的重建提供条件[11]。这种特性使酪酸梭菌成为维护生物屏障稳定性的重要成员。

3.4 代谢产物丁酸介导的菌群互作

酪酸梭菌作为重要的丁酸产生菌，其代谢产物丁酸在维护生物屏障中发挥核心作用。丁酸不仅是肠上皮细胞的主要能量来源，还可通过多种机制调节菌群组成和功能[19, 23]。de Vos等[19]系统阐述了肠道菌群影响宿主健康的机制，指出短链脂肪酸尤其是丁酸是关键效应分子，能够调节菌群之间的相互作用。

丁酸可通过调节肠道环境间接影响菌群组成。Li等[23]综述了肠道菌群调节肠道通透性的策略，指出丁酸可通过调控肠上皮细胞的缺氧诱导因子等信号通路，改变肠道氧浓度，进而影响需氧菌与厌氧菌的比例。Xie等[7]也指出，在炎症性肠病中，丁酸产生菌的减少与菌群失调和屏障功能受损密切相关，补充酪酸梭菌可恢复丁酸水平，改善菌群结构。

3.5 与其他屏障层次的交互作用

需要指出的是，生物屏障并非孤立发挥作用，而是与物理、化学、免疫屏障密切交互[1, 2, 3]。酪酸梭菌在维护生物屏障的同时，也对其他屏障层次产生影响，但这些并非本文重点，仅作简要说明。

在物理屏障方面，酪酸梭菌可通过激活Akt/mTOR等信号通路，上调紧密连接蛋白表达，降低肠道通透性[1,15]。在化学屏障方面，酪酸梭菌可通过抑制Notch信号通路，促进杯状细胞分化和MUC2分泌，增强粘液层防御[13]。在免疫屏障方面，酪酸梭菌可通过抑制MyD88/NF-κB信号通路，减轻肠道炎症，调节免疫反应[16, 18]。这些作用共同构成酪酸梭菌对肠粘膜屏障的整体保护效应。

4 生物屏障功能障碍与相关疾病中的关联

4.1 炎症性肠病

炎症性肠病以肠道菌群失调和生物屏障功能受损为特征[7]。Xie等[7]系统综述了炎症性肠病中菌群失调与屏障功能障碍的相互作用，指出恢复生物屏障是治疗的关键策略之一。酪酸梭菌在该类疾病中的应用研究较为广泛。Liu等[15]和Yu等[17]分别在葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎模型中证实了酪酸梭菌的保护作用，其机制涉及菌群调节和屏障功能改善。Kanai等[11]系统总结了酪酸梭菌在炎症性肠病中调节肠道稳态的作用，为其临床应用提供了理论基础。

4.2 代谢性疾病

生物屏障功能障碍与代谢性疾病密切相关[8, 9, 24]。Wu等[8]在糖尿病前期和糖尿病患者中发现肠道菌群组成改变，产丁酸菌丰度降低，与代谢紊乱相关。Mønsted等[9]系统回顾了1型糖尿病中肠道通透性的变化，指出菌群失调在屏障功能障碍中发挥重要作用。Zheng等[14]发现酪酸梭菌可通过微生物-肠-脑轴改善肥胖诱导的认知障碍，提示其在代谢性疾病干预中的潜力。Tilg等[24]也指出，肠道菌群与非酒精性脂肪性肝病的代谢和免疫机制存在交互作用，为酪酸梭菌的应用提供了新的思路。

4.3 肿瘤

生物屏障功能障碍与肠道肿瘤的发生密切相关[10]。Chen等[12]发现酪酸梭菌通过调节肠道菌群结构，抑制结直肠癌的发展，其作用与Wnt信号通路调控相关。Zhou等[16]的研究表明，酪酸梭菌通过抑制MyD88/NF-κB信号通路，减轻肠道炎症，抑制结直肠癌进展。Neurath等[10]综述了肠粘膜屏障在炎症与癌症中的核心作用，进一步强调了维护生物屏障功能对肿瘤预防的重要性。

4.4 肠道-大脑轴相关疾病

生物屏障功能可通过肠道-大脑轴影响中枢神经系统[14, 22]。Zheng等[14]的研究证实，酪酸梭菌通过微生物-肠-脑轴改善肥胖诱导的认知功能损害，其机制与调节菌群组成密切相关。Grover等[22]综述了肠屏障通透性在脑-肠相互作用障碍中的核心作用，指出菌群调节可能是改善该类疾病的有效策略。Valitutti等[25]从多角度探讨了肠道通透性、食物抗原与微生物组的相互作用，强调维护生物屏障在过敏性疾病防治中的重要性。

5 总结与展望

综上所述，酪酸梭菌通过多种机制维护肠粘膜生物屏障功能：一是通过调控肠道菌群的组成和结构，增加有益菌丰度，恢复菌群稳态；二是通过竞争生态位和产生抑菌物质，抑制致病菌与条件致病菌定植；三是通过增强菌群稳定性和恢复力，抵抗外源扰动对生物屏障的破坏；四是通过代谢产物丁酸介导菌群间的相互作用，优化微生态环境。在863项目支持下，医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心研发团队已自主创研出酪酸梭菌活菌制剂，获得中美双专利授权（ZL 200610086642.3、US 7785581），并因其良好的疗效和安全性而被国家药品监督管理局批准为绿标OTC国药准字药品[26]。酪酸梭菌在炎症性肠病、代谢性疾病、肿瘤及神经系统相关疾病中的保护作用已得到研究证实，为肠道及相关疾病的防治提供更坚实的理论基础。

参考文献：

[1] Horowitz, ,Chanez-Paredes, ,Haest, , & Turner, (2023). Paracellular permeability and tight junction regulation in gut health and disease. Nature reviews. Gastroenterology & hepatology, 20(7), 417-432. https://doi.org/10.1038/s41575-023-00766-3

[2] Chelakkot, ,Ghim, , & Ryu, (2018). Mechanisms regulating intestinal barrier integrity and its pathological implications. Experimental & molecular medicine, 50(8), 1-9. https://doi.org/10.1038/s12276-018-0126-x

[3] Dmytriv, ,Storey, , & Lushchak, (2024). Intestinal barrier permeability: the influence of gut microbiota, nutrition, and exercise. Frontiers in physiology, 15, 1380713. https://doi.org/10.3389/fphys.2024.1380713

[4] Cai, ,Cheng, ,Chen, ,Xu, ,Ding, , & Gu, (2020). Interactions of commensal and pathogenic microorganisms with the mucus layer in the colon. Gut microbes, 11(4), 680-690. https://doi.org/10.1080/19490976.2020.1735606

[5] Martinez-Guryn, ,Leone, , & Chang, (2019). Regional Diversity of the Gastrointestinal Microbiome. Cell host & microbe, 26(3), 314-324. https://doi.org/10.1016/j.chom.2019.08.011

[6] Shanahan, ,Ghosh, , & O'Toole, (2021). The Healthy Microbiome-What Is the Definition of a Healthy Gut Microbiome?. Gastroenterology, 160(2), 483-494. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.09.057

[7] Xie, ,Yu, ,Tang, ,Xun, ,Shen, , & Wu, (2025). Gut microbiota dysbiosis in inflammatory bowel disease: interaction with intestinal barriers and microbiota-targeted treatment options. Frontiers in cellular and infection microbiology, 15, 1608025. https://doi.org/10.3389/fcimb.2025.1608025

[8] Wu, ,Tremaroli, ,Schmidt, ,Lundqvist, ,Olsson, ,Krämer, ,Gummesson, ,Perkins, ,Bergström, , & Bäckhed, (2020). The Gut Microbiota in Prediabetes and Diabetes: A Population-Based Cross-Sectional Study. Cell metabolism, 32(3), 379-390.e3. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.06.011

[9] Mønsted, ,Falck, ,Pedersen, ,Buschard, ,Holm, , & Haupt-Jorgensen, (2021). Intestinal permeability in type 1 diabetes: An updated comprehensive overview. Journal of autoimmunity, 122, 102674. https://doi.org/10.1016/j.jaut.2021.102674

[10] Neurath, ,Artis, , & Becker, (2025). The intestinal barrier: a pivotal role in health, inflammation, and cancer. The lancet. Gastroenterology & hepatology, 10(6), 573-592. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(24)00390-X

[11] Kanai, ,Mikami, , & Hayashi, (2015). A breakthrough in probiotics: Clostridium butyricum regulates gut homeostasis and anti-inflammatory response in inflammatory bowel disease. Journal of gastroenterology, 50(9), 928-39. https://doi.org/10.1007/s00535-015-1084-x

[12] Chen, ,Jin, ,Huang, ,Wu, ,Xu, ,Liu, ,Wang, ,Jiang, ,Piao, , & Cao, (2020). Clostridium butyricum, a butyrate-producing probiotic, inhibits intestinal tumor development through modulating Wnt signaling and gut microbiota. Cancer letters, 469, 456-467. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2019.11.019

[13] Zhu, ,Luo, ,Liu, ,Sun, ,Yuan, ,Zhang, ,Zhong, ,Ma, ,Zhou, , & Zhao, (2025). Clostridium butyricum ameliorates indomethacin-induced enteropathy by promoting MUC2 secretion via suppressing the Notch pathway. Frontiers in microbiology, 16, 1509876. https://doi.org/10.3389/fmicb.2025.1509876

[14] Zheng, ,Yang, ,Shen, ,Gong, ,Wu, ,Wang, ,Ge, ,Hou, ,Tang, , & Yu, (2024). Probiotic Clostridium butyricum ameliorates cognitive impairment in obesity via the microbiota-gut-brain axis. Brain, behavior, and immunity, 115, 565-587. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2023.11.016

[15] Liu, ,Xie, ,Wan, , & Deng, (2020). Clostridium butyricum protects intestinal barrier function via upregulation of tight junction proteins and activation of the Akt/mTOR signaling pathway in a mouse model of dextran sodium sulfate-induced colitis. Experimental and therapeutic medicine, 20(5), 10. https://doi.org/10.3892/etm.2020.9138

[16] Zhou, ,Yuan, ,Yang, ,Pei, ,Ma, , & Feng, (2022). Clostridium butyricum inhibits the progression of colorectal cancer and alleviates intestinal inflammation via the myeloid differentiation factor 88 (MyD88)-nuclear factor-kappa B (NF-κB) signaling pathway. Annals of translational medicine, 10(8), 478. https://doi.org/10.21037/atm-22-1670

[17] Yu, ,Xie, ,Guo, ,Yan, ,Wang, ,Leng, ,Li, ,Zhou, ,Zhang, , & Su, (2024). Clostridium butyricum isolated from giant panda can attenuate dextran sodium sulfate-induced colitis in mice. Frontiers in microbiology, 15, 1361945. https://doi.org/10.3389/fmicb.2024.1361945

[18] Fu, ,Wang, ,Xiao, ,Cheng, ,Wang, ,Jin, ,Wang, , & Zong, (2021). Clostridium Butyricum ZJU-F1 Benefits the Intestinal Barrier Function and Immune Response Associated with Its Modulation of Gut Microbiota in Weaned Piglets. Cells, 10(3). https://doi.org/10.3390/cells10030527

[19] de Vos, ,Tilg, ,Van Hul, , & Cani, (2022). Gut microbiome and health: mechanistic insights. Gut, 71(5), 1020-1032. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2021-326789

[20] Fassarella, ,Blaak, ,Penders, ,Nauta, ,Smidt, , & Zoetendal, (2021). Gut microbiome stability and resilience: elucidating the response to perturbations in order to modulate gut health. Gut, 70(3), 595-605. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-321747

[21] Kamada, ,Chen, ,Inohara, , & Núñez, (2013). Control of pathogens and pathobionts by the gut microbiota. Nature immunology, 14(7), 685-90. https://doi.org/10.1038/ni.2608

[22] Grover, ,Vanuytsel, , & Chang, (2025). Intestinal Permeability in Disorders of Gut-Brain Interaction: From Bench to Bedside. Gastroenterology, 168(3), 480-495. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2024.08.033

[23] Li, ,Wan, ,Wang, ,Duan, , & Jiang, (2024). Modulation of gut microbiota on intestinal permeability: A novel strategy for treating gastrointestinal related diseases. International immunopharmacology, 137, 112416. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2024.112416

[24] Tilg, ,Adolph, ,Dudek, , & Knolle, (2021). Non-alcoholic fatty liver disease: the interplay between metabolism, microbes and immunity. Nature metabolism, 3(12), 1596-1607. https://doi.org/10.1038/s42255-021-00501-9

[25] Valitutti, ,Mennini, ,Monacelli, ,Fagiolari, ,Piccirillo, ,Di Nardo, , & Di Cara, (2024). Intestinal permeability, food antigens and the microbiome: a multifaceted perspective. Frontiers in allergy, 5, 1505834. https://doi.org/10.3389/falgy.2024.1505834

National Medical Products Administration. (n.d.). Database search page. National Medical Products Administration. https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/search-info.html?nmpa=aWQ9MjJmNGYzNWJmMGVmYzBjMTIzMmIxNjU0MmQwOGU0ZmYmaXRlbUlkPWZmODA4MDgxODNjYWQ3NTAwMTg0MDg4MWY4NDgxNzlm.