【摘要】免疫相关疾病发病率持续攀升，已成为全球性公共卫生难题。该类疾病的核心发病机制涉及肠道屏障功能受损、肠道菌群紊乱及免疫稳态失衡。传统糖皮质激素与免疫抑制剂治疗存在副作用显著、复发率高、患者应答有限等局限。近年研究表明，产丁酸的酪酸梭菌作为维持肠道健康的基石菌，具有优异的肠道定植能力与免疫调节活性。本文系统综述了免疫相关疾病的发病现状与治疗困境，重点阐述酪酸梭菌在免疫相关疾病中的临床应用价值，并从构筑肠道屏障、调节菌群平衡、调控免疫稳态及抑制炎症反应四个维度解析其核心作用机制。此外，本文还介绍了酪酸梭菌活菌制剂的国产化研发与产业化进程，以期为酪酸梭菌在免疫相关疾病防治中的临床转化与应用提供理论参考与实践依据。

【关键词】基石菌；酪酸梭菌；丁酸；免疫相关疾病；肠道菌群；免疫调节；肠道屏障

1、免疫相关疾病的发病现状及危害

免疫相关疾病涵盖自身免疫性疾病、过敏性疾病、免疫缺陷病及免疫介导炎症性疾病等超百种疾病，近年来全球及中国的发病率均呈持续上升趋势，已成为威胁人类健康的重大公共卫生问题[1][2]。全球范围内，自身免疫性疾病整体患病率已达7%~10%，目前已明确的病种超100种，以类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、乳糜泻等最为常见[2]。过敏性疾病作为最常见的免疫失衡相关慢病，已被世界卫生组织列为21世纪重点研究和防治的六大慢病之一，全球约40%的人群受其困扰，其中过敏性鼻炎累及约4亿人，支气管哮喘累及3亿人，食物过敏累及2.5亿人，给全球医疗体系带来了持续加重的疾病负担[3]。在中国，免疫相关疾病的流行趋势同样严峻，大陆地区类风湿关节炎发病率约为 0.42%，患者总数超 500 万，是造成我国人群肢体残疾的重要病因，且随病程延长残疾率持续上升，同时可伴随多系统脏器受累与严重合并症 [4]；国内免疫功能低下人群推算规模约 3669 万[5]，各类过敏性疾病患病率亦呈快速上升趋势，已逐渐接近甚至超过西方发达国家水平[3]。

此类疾病普遍具有慢性迁延、多系统受累、临床表现复杂、多病种共存的特征，不仅可造成患者器官不可逆损伤、功能残疾甚至过早死亡，显著降低患者长期生存质量[1][6]，同时给患者家庭和社会带来了极为沉重的经济与医疗负担，已成为我国乃至全球医疗卫生领域亟待解决的重大公共卫生挑战[6]。

2、免疫相关疾病的发病机制

免疫相关疾病的发病机制复杂，尚未完全阐明，核心病理特征为机体免疫稳态失衡，主要涉及Th1/Th2/Th17/Treg细胞平衡失调、炎症因子风暴异常激活两大核心免疫通路异常[1][7][8]。其中，致病性Th1、Th17细胞的过度活化与增殖，以及具有免疫抑制功能的调节性T细胞（Treg）数量减少、功能缺陷，是导致自身免疫耐受破坏、异常炎症反应持续进展的核心环节[8][9][10]。同时，肠道黏膜屏障功能受损引发的“肠漏”，可导致细菌及其代谢产物入血，诱发全身性慢性低度炎症，进一步打破免疫耐受，推动免疫相关疾病的发生与发展[11][12]。此外，遗传易感性、环境污染物暴露、饮食结构改变、抗生素滥用等因素，可通过调控上述通路参与疾病的发病过程[2][13][14]。

3、传统治疗方式及局限性

免疫相关疾病的传统治疗长期以糖皮质激素和免疫抑制剂为核心[1][15]。上述方案可在一定程度上抑制异常免疫反应、缓解患者临床症状，是当前临床治疗的核心方案，但均存在难以规避的局限性[16][17][18]。首先，糖皮质激素与免疫抑制剂长期使用可导致患者免疫力下降、继发感染、肝肾功能损伤、骨髓抑制等严重不良反应，且仅能缓解症状，无法逆转疾病进程，停药后复发率极高[16][17][18]。其次，传统免疫抑制剂在抑制异常免疫反应的同时，对机体免疫系统产生非特异性抑制，显著增加了患者的感染风险，感染已成为自身免疫病患者死亡的主要原因之一[19]。此外，仍有相当比例的患者对糖皮质激素和免疫抑制剂治疗不敏感或产生耐药，部分自身免疫病对这类药物呈现原发性抵抗，同时还有约10%–30%的炎症性肠病患者对常规免疫抑制治疗无应答[20][21]。更为关键的是，传统治疗仅能控制症状和延缓疾病进展，尚无法重建免疫耐受，因而难以实现疾病的根治[15][22]。综上，现有治疗方案难以满足免疫相关疾病患者长期、安全、有效的治疗需求，亟需开发新型、安全、可长期使用的干预策略。

4、酪酸梭菌的防治过敏性疾病的关键作用及机制机理

2024 年，美国微生物科学院院士赵立平教授在《Cell》发表研究成果。该研究系统鉴定出一组对维系人体健康具有决定性作用的核心肠道菌群，并提出了“基石功能群”这一全新学术概念[23]。这一功能群的核心成员，是可合成丁酸（又称酪酸）等短链脂肪酸的关键功能菌群。其中，酪酸梭菌能够产生丁酸，在维系肠道微生态稳态、加固肠道屏障功能、调控宿主免疫应答等多个维度，发挥着不可或缺的关键作用，是典型的肠道基石菌[24]。

4.1 酪酸梭菌的防治过敏性疾病的关键作用

酪酸梭菌作为肠道核心的产丁酸益生菌，其在多种免疫相关疾病的临床与基础研究中均展现出显著的防治效果，临床应用场景持续拓展[25][26]。

在炎症性肠病的治疗中，临床研究证实，酪酸梭菌CGMCC0313-1能有效降低溃疡性结肠炎大鼠血清中促炎因子IL6、IL8、TNFα的水平，升高抗炎因子IL10的水平，减轻结肠黏膜的充血、水肿、糜烂及溃疡等病理损伤，改善疾病活动指数，促进结肠组织修复[27]。

根据李竹青的研究，在儿童支气管哮喘标准治疗方案中联用酪酸梭菌CGMCCO313-1作为辅助治疗，能够进一步提升哮喘控制效果，提高儿童哮喘控制测试（C-ACT）评分，降低血清免疫球蛋白E（IgE）及嗜酸性粒细胞水平，同时明显改善肺功能指标（包括第1秒用力呼气容积、用力肺活量比值、呼气峰流速），总体疗效优于单用标准治疗方案[28]。

临床研究还证实，采用酪酸梭菌CGMCC0313-1与丁酸氢化可的松乳膏联合治疗婴儿湿疹，能明显加快皮损消退、消化不良、腹泻及瘙痒等症状的改善速度，提升整体治疗有效率，并显著减少疾病的复发风险[29]。

关于儿童原发性肾病综合征，临床小样本探索性研究显示，酪酸梭菌辅助治疗可减少激素依赖型 PNS 患儿的复发次数，改善患儿免疫球蛋白水平，降低炎症指标[30]。

此外，酪酸梭菌在多发性硬化症、肥胖相关慢性低度炎症、HIV感染者非艾滋病相关慢性炎症并发症等多种免疫相关疾病中，均被证实可有效缓解炎症损伤、改善疾病预后，展现出广阔的临床应用前景[31][32][33]。

4.2 酪酸梭菌的作用机制

4.2.1 构筑完整肠道屏障

肠道黏膜屏障是抵御病原体与有害物质入侵的第一道防线，其完整性受损引发的“肠漏”是免疫相关疾病发生的始动因素之一[11]。酪酸梭菌主要通过其核心代谢产物丁酸，实现对肠道屏障的修复与保护[26][34]。2024年Tang等的前沿研究证实，酪酸梭菌可显著提升肠道绒毛高度、降低隐窝深度，改善肠道上皮形态，同时上调紧密连接蛋白-1、咬合蛋白等紧密连接蛋白的表达，降低肠道通透性，有效阻断“肠漏”的发生[35]。丁酸作为结肠上皮细胞的首要能量来源，可显著促进肠道上皮细胞的增殖与损伤修复，维持上皮层的完整性[26][34]。2022年Wu等的研究进一步发现，酪酸梭菌可通过激活表皮生长因子受体通路，加速肠道上皮损伤修复，缓解结肠炎模型小鼠的肠道屏障损伤[34]。此外，酪酸梭菌可促进肠道杯状细胞增殖与黏蛋白分泌，增厚肠道化学屏障，同时诱导抗菌肽的表达，进一步强化肠道屏障的防御功能，减少肠道内细菌及代谢产物入血引发的全身性炎症[36][37][38]。

4.2.2 调节肠道菌群平衡

酪酸梭菌作为产丁酸功能群的核心菌株，可通过多种途径调节肠道菌群结构，重塑菌群平衡[26]。一方面，酪酸梭菌可通过代谢产生丁酸降低肠道内pH值，抑制大肠杆菌、沙门氏菌等条件致病菌的生长与定植，同时促进有益菌的增殖，纠正免疫相关疾病患者厚壁菌门/拟杆菌门比例失调、产丁酸菌减少、条件致病菌增多的菌群紊乱特征[39]。2025年Xu等的研究证实，酪酸梭菌干预可显著提升结肠炎模型小鼠肠道菌群多样性，恢复产丁酸菌的丰度，同时抑制促炎相关致病菌的增殖，进而缓解肠道炎症[30]。另一方面，酪酸梭菌能修复肠黏膜屏障，为共生菌群提供稳固的定植环境与附着基础，进而使肠道菌群结构长期保持稳定，维护微生态平衡，从根本上阻断菌群紊乱所介导的炎症进程[26]。

4.2.3 调控免疫稳态

免疫细胞平衡失调是免疫相关疾病的核心病理基础，酪酸梭菌可通过多途径精准调控固有免疫与适应性免疫细胞的分化与功能，重建机体免疫耐受[7][25]。其核心机制在于对Treg/Th17细胞平衡的调控，酪酸梭菌代谢产生的丁酸可作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，通过表观遗传修饰激活Treg细胞中Foxp3启动子，显著诱导Treg细胞的分化与增殖，提升其免疫抑制功能[32]。同时，酪酸梭菌可抑制Th17细胞的过度活化，纠正免疫相关疾病中Th17/Treg细胞比例失衡的病理状态，促进IL-10等抗炎细胞因子的分泌，抑制过度的自身免疫反应[8][41]。Jia等的研究进一步证实，酪酸梭菌CGMCC0313-1菌株可诱导胰腺组织中Treg细胞的分化，抑制胰腺组织的自身免疫损伤，延缓1型糖尿病的发病进程[41]。此外，酪酸梭菌可调控B淋巴细胞功能，促进肠道黏膜分泌型免疫球蛋白A（sIgA）的分泌，sIgA作为肠道黏膜免疫的核心组成部分，可中和病原体与毒素，维持肠道微生物稳态，强化肠道黏膜防御能力[40]。

4.2.4 抑制异常炎症反应

酪酸梭菌可通过调控关键炎症信号通路与炎症小体活化，多维度抑制异常炎症因子风暴，减轻免疫相关疾病中的炎症损伤[25][42]。一方面，酪酸梭菌可显著抑制NF-κB促炎信号通路的过度激活，减少肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、IL-1β等促炎细胞因子的产生与释放，缓解全身性炎症反应[34][40]。另一方面，研究显示酪酸梭菌可显著抑制NLRP3炎症小体的过度活化，减少IL-1β、IL-18等促炎细胞因子的成熟与释放，避免过度炎症反应导致的组织损伤[43][44]。此外，酪酸梭菌代谢产生的丁酸可通过激活G蛋白偶联受体（GPR41、GPR43、GPR109A），进一步调控免疫细胞的炎症因子分泌，发挥抗炎作用[45][46]。

5、总结

免疫相关疾病发病机制复杂，传统以糖皮质激素和免疫抑制剂为主的治疗方案存在显著局限性，亟需开发新型、安全、可长期使用的干预策略。肠道微生态的深入研究为这一问题提供了全新解决思路。作为肠道基石菌的典型代表，酪酸梭菌通过在构筑完整肠道屏障、调节肠道菌群平衡、调控免疫稳态、抑制异常炎症反应等方面发挥关键作用。大量临床与基础研究已证实，酪酸梭菌在炎症性肠病、支气管哮喘、婴儿湿疹、原发性肾病综合征、多发性硬化症等多种免疫相关疾病中均展现出显著的防治效果，且安全性良好。

值得关注的是，在国家863计划的支持下，医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心崔云龙教授团队成功攻克了高活性菌株选育、高密度发酵、三层微囊化制剂工艺等一系列技术难关，自主创研了酪酸梭菌活菌制剂并实现产业化，获得了中国、美国双专利授权（CN01129258.X，US 8092793等）。目前，该酪酸梭菌活菌制剂已被国家药品监督管理局批准为绿标OTC产品[47][48]，是成熟、安全、有效的药准字药品。这一产业化成果不仅打破了国外技术垄断，也为酪酸梭菌在免疫相关疾病中的广泛应用提供了稳定、可控的制剂保障，有力推动了从基础研究向临床转化的进程。

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