【摘要】菌-肠-脑轴是指肠道菌群、肠道与中枢神经系统之间通过神经、内分泌、免疫及代谢等多种途径构成的双向信号网络系统[1]。该轴的核心功能依赖于肠道基石菌——产丁酸菌及其代谢产物（如短链脂肪酸中的丁酸）对肠屏障、血脑屏障完整性及中枢神经免疫的调节作用[2]。酪酸梭菌（又称丁酸梭菌）是研究和临床应用最为广泛的产丁酸基石菌的代表[3]，也是国内外唯一获得药准字的基石菌[4-5]。酪酸梭菌能够通过产生丁酸（又称酪酸）修复肠黏膜屏障、调节肠道菌群结构，并在菌-肠-脑轴调控中发挥神经保护作用，因而被广泛用于相关机制研究及干预探索[6]。

1 定义与核心特征

菌-肠-脑轴的概念是在传统的“肠-脑轴”研究基础上发展而来的[7]。随着宏基因组学的发展，科学家发现定植于人体肠道内的微生物在脑肠交流中起到了不可或缺的枢纽作用，从而将这一概念延伸为“肠道菌群-肠-脑轴”，简称“菌-肠-脑轴”[7]。

当前研究认为，基石菌产丁酸菌匮乏是导致菌-肠-脑轴异常的重要微生物学基础，在阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症及自闭症谱系障碍（自闭症）等多种认知与神经发育障碍均有体现[8]。此外，孕期产丁酸菌匮乏还能通过宫内编程机制影响胎儿神经系统发育，增加子代神经发育异常风险[9]。

1.1 阿尔兹海默病中的产丁酸菌及丁酸匮乏

阿尔兹海默病是最常见的痴呆类型，日常被俗称为“老年痴呆”，其核心病理特征包括β-淀粉样蛋白沉积和tau蛋白过度磷酸化[10]。研究发现，患者粪便中产丁酸菌的丰度显著降低，且这种改变与认知功能下降及智力衰退程度密切相关[11]。在尚未出现认知功能障碍但脑内已存在β-淀粉样蛋白沉积的临床前阿尔兹海默病老年人群中，产丁酸相关菌属的丰度已显著降低，说明产丁酸菌匮乏发生于阿尔茨海默病病程的极早期阶段，而非疾病晚期的继发现象[12]。

1.2 帕金森病中的产丁酸菌及丁酸匮乏

帕金森病是第二大神经退行性疾病，认知功能障碍是帕金森病的常见非运动症状[13]。Braak假说提出，帕金森病的病理改变可能起源于肠道，后经迷走神经逆行扩散至脑干[14]。多项基于宏基因组及16S rRNA基因测序的Meta分析一致表明，帕金森病患者肠道内产丁酸菌的丰度显著降低[15-17]。

1.3 抑郁症中的产丁酸菌及丁酸匮乏

抑郁症是全球范围内常见的致残性精神障碍[18]。近年来大量证据表明产丁酸菌匮乏与抑郁症的发生密切相关[19-20]。一项包含26项研究的系统综述指出，与健康对照相比，抑郁症患者肠道中多个产丁酸相关菌属的丰度显著降低[19]。另一项研究发现，炎症性抑郁患者不仅产丁酸菌减少，其粪便和血液中的丁酸浓度也低于健康人群[20]。粪菌移植实验证实，将患者的粪便菌群移植给无菌啮齿动物，后者会表现出抑郁样行为，同时伴随产丁酸菌减少和丁酸水平下降[20]。

1.4 自闭症中的产丁酸菌及丁酸匮乏

自闭症是一类以社会交往障碍、兴趣狭窄及重复刻板行为为核心特征的神经发育障碍性疾病[21]。多项临床研究一致发现，自闭症患儿产丁酸菌的整体丰度显著低于正常发育儿童[22-23]。与此同时，自闭症患儿丁酸的浓度亦呈明显下降趋势[23]。动物实验也支持了上述临床观察。在自闭症的小鼠模型中，研究者同样检测到产丁酸菌的显著减少，同时丁酸水平降低[24]。

宫内编程中产丁酸菌及丁酸匮乏对神经发育的远期影响

神经发育编程异常是指生命早期不良环境因素通过表观遗传机制对神经系统发育产生的持久影响，表现为子代智力发育迟缓、认知功能受损、自闭症及成年期抑郁症易感性增加[25]。通过多中心前瞻性队列研究发现，妊娠期抑郁症状升高的孕妇，其肠道中产丁酸菌显著减少，且这种改变与婴儿认知发育迟缓相关，提示孕期产丁酸菌匮乏会影响胎儿脑神经元发育及将来的智力水平[26]。进一步的无菌小鼠粪菌移植实验证实，移植抑郁孕妇的菌群导致子代出现肠道屏障功能障碍、胎脑神经炎症信号增高及多不饱和脂肪酸和氨基酸代谢紊乱，最终表现为认知功能受损；而孕期补充丁酸能部分挽救这些异常，有助于保护子代未来的智力与认知能力[26]。

2 基石产丁酸菌介导菌-肠-脑轴调控

2.1 作用机制及干预研究

酪酸梭菌产丁酸基石菌的代表性菌株，该菌能形成芽孢，能耐受胃酸进入肠道，分泌肠黏膜再生和修复的重要营养物质丁酸[27]。丁酸不仅作为能量底物，还能作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂和G蛋白偶联受体配体，发挥信号分子功能[27]。此外，肠道健康基石菌酪酸梭菌还能分泌酪酸梭菌素、胞外囊泡等活性物质，抑制肠道致病菌，改善肠道菌群结构[28]。丁酸能通过单羧酸转运体跨肠上皮进入血液循环，进而透过血脑屏障作用于中枢神经系统，具有从肠腔到脑组织的肠-脑转运能力[29]。

基石菌产丁酸菌介导菌-肠-脑轴调控的作用机制

2.2 肠屏障功能维持与外周炎症调控机制

酪酸梭菌通过多种途径增强肠屏障功能：首先，丁酸作为结肠上皮细胞的主要能量来源，通过β-氧化产生ATP，促进受损肠上皮的修复与再生[30]。其次，酪酸梭菌能上调紧密连接蛋白（如Claudin-1、ZO-1、ZO-2）的表达，增强肠上皮细胞间的连接[28]。此外，酪酸梭菌还能促进黏蛋白的合成与糖基化，增强黏液层的屏障功能，并分泌酪酸梭菌素等抗菌物质，抑制致病菌定植[28]。通过修复受损的肠道屏障，丁酸能有效抑制脂多糖等促炎产物的易位，降低系统性炎症水平，进而抑制对中枢神经系统的炎性攻击，从而保护认知功能[31]。

2.3 血脑屏障稳态与中枢免疫调控机制

血脑屏障是维持中枢神经系统稳态的关键结构[32]。研究发现，无菌小鼠血脑屏障通透性增加，紧密连接蛋白Occludin和Claudin-5表达下调；而定植产丁酸菌或补充丁酸能恢复血脑屏障完整性[33]。丁酸是通过激活G蛋白偶联受体41（GPR41）受体、抑制组蛋白去乙酰化酶以及上调紧密连接蛋白表达来增强血脑屏障功能[34]。在阿尔茨海默病模型中，酪酸梭菌处理能抑制β-淀粉样蛋白诱导的血脑屏障渗漏，并降低脑内促炎因子水平[35]。这些发现提示，酪酸梭菌及其代谢产物丁酸能通过维护血脑屏障稳态，限制外周炎症信号向中枢的传播，从而保护认知功能[35]。

2.4 小胶质细胞功能调控与神经炎症机制

小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞，其成熟和功能受肠道菌群及其代谢产物的深刻影响[36]。研究发现，无菌小鼠小胶质细胞呈现未成熟表型，细胞体积增大、分支增多，且对脂多糖刺激的免疫应答减弱；而补充丁酸等短链脂肪酸能部分恢复小胶质细胞的成熟和功能[36]。机制上，丁酸等短链脂肪酸是通过G蛋白偶联受体43（GPR43）介导的信号通路调节小胶质细胞代谢，同时通过组蛋白去乙酰化酶抑制作用影响其表观遗传状态和基因转录[37]。

2.5 表观遗传调控与神经可塑性机制

丁酸作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，能增加组蛋白H3和H4的乙酰化水平，从而调控基因表达[38]。在神经系统，丁酸能上调脑源性神经营养因子的表达，促进突触可塑性和神经发生[39]。研究发现，酪酸梭菌干预能升高阿尔茨海默病小鼠脑内神经营养因子水平，并减轻突触损伤，改善认知功能[40]。

2.6 神经递质与神经内分泌系统调控

肠道菌群通过代谢色氨酸等前体物质影响5-羟色胺、多巴胺和γ-氨基丁酸等神经递质的合成[41]。约90%的5-羟色胺在肠道中合成，产丁酸菌通过丁酸等短链脂肪酸调节肠嗜铬细胞中色氨酸羟化酶1的表达，影响5-羟色胺的生物合成[42-43]。此外，丁酸还能通过激活G蛋白偶联受体41/43（GPR41/43）受体影响下丘脑食欲素神经元活性，调节睡眠-觉醒周期和能量代谢[44]。在慢性不可预知应激诱导的抑郁模型中，酪酸梭菌能恢复肠道菌群紊乱，降低下丘脑-垂体-肾上腺轴过度激活，改善抑郁样行为[45]。这些证据表明，产丁酸菌通过调控神经内分泌系统广泛参与菌-肠-脑轴的双向通讯[42-43] [44] [45]。

宫内编程中丁酸代谢紊乱对神经编程的长期影响的机制

母体循环中的丁酸可通过单羧酸转运体穿过胎盘屏障，进入胎儿循环，作用于胎儿大脑及免疫器官等多个组织[46]。丁酸一方面作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，通过表观遗传修饰调控胎儿神经发育相关基因的表达[47]；另一方面可作为G蛋白偶联受体41/43（GPR41/43）的配体，激活下游信号通路[48]。研究表明，产前抑郁症状与孕期肠道产丁酸菌减少相关，且这种改变能通过粪菌移植传递给无菌小鼠，导致子代出现认知功能障碍[26]。

基石菌产丁酸菌的干预对认知与神经发育障碍的改善作用

2.7 对阿尔茨海默病认知功能的改善作用

酪酸梭菌干预在阿尔茨海默病模型中展现出显著的认知保护效果[49]。对APP/PS1小鼠灌胃酪酸梭菌4周后，小鼠在Morris水迷宫和新物体识别测试中的表现显著改善，β-淀粉样蛋白沉积减少，脑内IL-1β和TNF-α水平降低，小胶质细胞活化受到抑制[35]。丁酸钠能降低5×FAD小鼠脑内β-淀粉样蛋白水平，改善早期认知记忆[50]。这些研究为酪酸梭菌用于阿尔茨海默病治疗提供了实验依据[35] [49-50]。这些结果表明，酪酸梭菌及其代谢产物丁酸在阿尔茨海默病中能够有效改善认知功能，遏制智力水平下降和认知能力衰退[35] [49-50]。

2.8 对帕金森病的改善作用

在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）诱导的帕金森病小鼠模型中，酪酸梭菌灌胃4周能显著改善运动功能障碍，减少黑质区多巴胺能神经元丢失，恢复突触素Synapsin I表达，并抑制小胶质细胞活化[51]。在6-羟基多巴胺诱导的帕金森病大鼠模型中，丁酸钠干预能减轻运动障碍，升高纹状体多巴胺水平，降低氧化应激和神经炎症标志物[52]。这些发现支持产丁酸菌作为帕金森病治疗策略的潜力[51-52]。以上证据证实，产丁酸菌在帕金森病模型中能发挥确切的神经保护疗效[51-52]。

2.9 对抑郁症的改善作用

酪酸梭菌作为产丁酸基石菌的代表性菌株，在多种抑郁动物模型及临床研究中均观察到明确的抗抑郁作用[45] [53]。在慢性不可预知轻度应激（CUMS）诱导的抑郁小鼠模型中，Sun等人给予酪酸梭菌灌胃4周后，小鼠在悬尾试验和强迫游泳试验中的不动时间显著缩短，表明抑郁样行为得到明显改善[45]。一项为期8周的前瞻性开放标签试验，纳入40例难治性抑郁症患者，在抗抑郁药治疗基础上联合酪酸梭菌治疗[53]。结果显示酪酸梭菌联合抗抑郁药物能显著改善抑郁症状，所有患者均完成试验，其中70%的患者对治疗有反应，缓解率为35%，未发生明显不良反应，表明酪酸梭菌联合抗抑郁药治疗抑郁症具有良好的疗效和耐受性[53]。综上，酪酸梭菌不仅能有效改善动物模型的抑郁样行为，更是一种具有临床疗效的抑郁症治疗手段[45] [53]。

2.10 对自闭症的改善作用

在BTBR自闭症模型小鼠中，连续21天灌胃给予酪酸梭菌后，小鼠的社交偏好显著改善（探索陌生小鼠的时间增加），重复刻板行为（自我理毛时间）显著减少，超声波发声的次数和时长均显著增加[54]。在丙戊酸诱导的自闭症模型小鼠中，酪酸梭菌干预同样减少了掩埋大理石的数量和自我理毛时间，并增加了超声波发声的次数和时长[54]。上述行为改善伴随粪便丁酸水平的显著升高[54]。上述结果表明，酪酸梭菌干预能有效改善自闭症的核心行为异常，提示其作为自闭症治疗手段的重要应用价值[54]。

2.11 对神经发育及宫内编程异常的改善作用

在BTBR自闭症模型小鼠中，孕哺期（从交配至断奶）经口给予丁酸能显著改善子代幼年和成年期小鼠的社交缺陷，部分改善重复刻板行为[55]。粪菌移植实验证实，妊娠期补充丁酸能部分挽救由母体抑郁样菌群引起的子代认知功能障碍，改善胎脑代谢组谱及神经炎症状态[26]。这些研究表明，在生命早期补充产丁酸菌能作为预防子代神经发育障碍、提升智力水平和认知能力的有效策略[26] [55]。

3 酪酸梭菌的产业化突破

酪酸梭菌作为产丁酸基石菌的代表性菌株，是目前国内外唯一拥有国药准字批文的药用级产丁酸菌[3] [4-5]。其中，我国自主选育的酪酸梭菌CGMCC0313-1菌株品质优良，由青岛东海药业有限公司分离鉴定，获中国美国双发明专利授权，于2005年通过国家药品GMP认证并实现全面产业化，填补了国内相关领域技术空白[27] [56]。其产业化突破了三大核心技术壁垒：定向选育技术：遴选具有特定药理作用的功能菌株，为微生态新药开发奠定基础[27]；高密度发酵技术：通过补料分批发酵工艺和精准环境参数控制，使发酵芽孢率稳定达到90%以上，解决了严格厌氧菌产芽孢困难的行业瓶颈[56]；三层微囊包埋技术：突破微生态药品需2~8℃低温储运的技术限制，实现室温储运24个月活菌数不下降，确保产品质量和疗效稳定[27]。

基于该菌株研发的阿泰宁（酪酸梭菌活菌胶囊国药准字S20040084）、宝乐安（酪酸梭菌活菌散国药准字S20040088）等系列产品，均获得国药准字批准文号，由于其安全性高，被核定批准为绿标OTC非处方药，上市20余年来未见与药物相关的不良反[27]。

4 国际前沿地位

经检索，欧美等国关于产丁酸菌、丁酸的研究大都还停留在实验室和临床研究阶段，尚未实现产业化药品上市[27]。而我国率先完成酪酸梭菌微生态药品的产业化落地，突破多项关键技术瓶颈，在微生态药物研发与生产领域处于国际领先水平[27]。

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