【摘要】冷热肿瘤转化是当代肿瘤免疫治疗的核心战略[1]。“冷”肿瘤表现为免疫荒漠或免疫排斥，缺乏有效的T细胞浸润，对PD-1/PD-L1抑制剂等免疫检查点疗法反应极差[1]。冷肿瘤转化为热肿瘤使其从免疫抑制状态（冷）转变为免疫激活状态（热），从而提升免疫治疗的响应率[1]。

1 定义与核心特征

根据肿瘤组织内免疫细胞的浸润程度和免疫激活状态，肿瘤被区分为“冷”肿瘤和“热”肿瘤两大类型[1]。

“冷”肿瘤是肿瘤免疫学中基于肿瘤免疫微环境特征的一个分类概念。其特征通常表现为免疫细胞浸润缺乏，PD-L1表达低，免疫抑制性细胞（如调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞）富集，对免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗呈现固有抵抗[1]。

“热”肿瘤与“冷”肿瘤相对。其特征通常表现为富含效应T细胞，高表达PD-L1以及活跃的炎症信号为特征，对免疫治疗具有良好的响应性[1]；

由于免疫细胞难以浸润并发挥作用，“冷”肿瘤患者疗效较差，常规免疫治疗效果有限。当前研究致力于通过联合免疫治疗来重塑肿瘤周围的免疫微环境，推动“冷”肿瘤向“热”肿瘤转化，从而提升免疫治疗疗效[1]。

2 临床意义与挑战

冷肿瘤对免疫治疗的抵抗机制：肿瘤细胞通过多种机制主动塑造免疫抑制性微环境。一方面，通过下调抗原呈递相关分子（如MHC-I类分子）来逃避免疫系统的识别[2]。另一方面，积极招募和活化免疫抑制性细胞-包括调节性T细胞、髓源性抑制细胞和M2型肿瘤相关巨噬细胞-这些细胞分泌IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子，直接抑制CD8+ T细胞的活化和增殖，从而维持微环境的免疫耐受状态[3-4]。这种双重机制共同构筑了冷肿瘤的免疫屏障，使常规免疫治疗手段难以奏效。

临床局限性：免疫疗法的出现为部分癌症治疗带来了重要突破，尤其是PD-1/PD-L1和CTLA-4这类免疫检查点抑制剂，在多种癌症中表现出显著能力，但其临床应用的核心瓶颈在于显著的低应答率问题[1]。

以结直肠癌为例，约85%的患者属于微卫星稳定型（MSS），即典型的“冷”肿瘤，PD-1单药治疗后没有任何肿瘤缩小[5-7]；仅有约15%的微卫星高度不稳定型（MSI-H）“热”肿瘤患者能从PD-1治疗中获益，客观缓解率约40% [7]。胰腺癌、前列腺癌等同样表现出典型的冷肿瘤特征。

冷热肿瘤转化的意义：将冷肿瘤转化为热肿瘤是提升免疫检查点抑制剂疗效的核心突破点。免疫检查点抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1或CTLA-4等抑制性信号通路重新激活患者自身免疫系统[1]。然而，如果肿瘤微环境中缺乏可供激活的效应T细胞（即“冷”肿瘤状态），ICIs无法驱动有效的抗肿瘤免疫应答[1]。只有将冷肿瘤转化为富含效应T细胞的热肿瘤，免疫治疗才能真正发挥作用[5]。产丁酸菌因其兼具代谢调节和肿瘤定植的双重能力，日益受到学界关注[5]。

产丁酸菌与冷热肿瘤转化：在冷肿瘤的免疫抑制微环境中，肠道菌群的组成变化，尤其是产丁酸菌的丰度下降正逐渐引起关注[8]。Xie等人分析了多个独立的结直肠癌患者队列，结果一致显示：酪酸梭菌（又称丁酸梭菌）在患者的肿瘤组织和粪便样本中均处于明显的低丰度状态，且这一趋势在不同人群中得到了稳定验证[9]。

从机制上看，酪酸梭菌减少会带来两个直接后果。第一，肠道内丁酸生成不足，导致肠道屏障功能受损，使得毒素渗漏进入血液，并通过“肠-肿瘤”轴加剧全身的低度炎症和免疫抑制[5]。第二，酪酸梭菌作为“肿瘤驻留菌”，能直接定植于结直肠癌组织内部。当它在肿瘤微环境中缺失时，相当于肿瘤局部失去了一类具有免疫调节功能的“活体药物”，为冷肿瘤实现免疫逃逸提供了重要基础[5] [9]。

3 酪酸梭菌将冷肿瘤转化为热肿瘤的机制研究

激活CD8⁺ T细胞的杀伤效应并维持其干细胞样特性：酪酸梭菌主要通过其代谢产物丁酸发挥作用：丁酸通过结合CD8⁺ T细胞表面TLR5受体，激活NF-κB信号通路，诱导颗粒酶B、IFN-γ和TNF-α的分泌，强化细胞毒性功能[10]；丁酸与转录因子Foxo1协同作用，维持CD8⁺ T细胞干性特征，从而建立持久性的抗肿瘤免疫监视，为ICB响应奠定基础[5] [11]；丁酸通过增加组蛋白H3K27ac修饰，促进PD-1/CD28基因启动子区转录活性，优化T细胞受体（TCR）信号传导[12]；丁酸通过代谢重编程（激活mTOR、抑制I类组蛋白去乙酰化酶），提升CD25、IFN-γ等效应分子表达，显著增强细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的抗肿瘤活性[13]。

重塑树突状细胞（DC）功能与抗原呈递：酪酸梭菌通过产生丁酸，修饰树突状细胞的功能，促使树突状细胞招募并活化CD8⁺ T细胞，随后CD8⁺ T细胞浸润肿瘤并执行杀伤作用，这一系列过程构成了酪酸梭菌推动冷肿瘤向热肿瘤转化的核心中枢[5] [14]。

在结直肠癌及黑色素瘤模型中，丁酸与吲哚-3-丙酸（IPA）协同，经HDAC8/H3K27ac/NF-κB p65轴促进DC成熟，上调共刺激分子（CD80/86）与MHC-II表达，增强肿瘤抗原交叉呈递效率[14]。He等研究进一步证实，丁酸通过ID2依赖性IL-12信号通路，促进DC分泌IL-12，形成正反馈环路以扩增肿瘤特异性CD8⁺ T细胞应答[15]。

调控巨噬细胞极化与免疫抑制微环境逆转：Xie等人的研究表明，酪酸梭菌通过表面蛋白SecD与结直肠癌细胞表面的GRP78受体直接结合，使GRP78失活并下调PI3K-AKT-NF-κB信号通路，减少了免疫抑制性细胞因子IL-6的分泌，从而抑制TAMs向M2型极化[9]。酪酸梭菌代谢产生的丁酸，作为HDAC抑制剂能直接进入巨噬细胞核，通过表观遗传修饰抑制M2型极化相关基因（如Arg-1、IL-10）的转录，同时促进M1型极化相关基因（如iNOS、IL-12）的表达[16]在胃癌患者样本及类器官模型中，丁酸显著下调免疫细胞中IL-10表达，缓解外周血单核细胞（PBMCs）及肿瘤组织的免疫抑制状态[8]。

铁死亡诱导与免疫原性细胞死亡：在子宫内膜癌研究中，产丁酸菌富集患者的肿瘤组织中丁酸水平升高，其通过下调CISD1表达促进铁死亡，表现为铁积累、ROS生成增加及HMGB1释放[17]，该过程增强肿瘤细胞对甲羟孕酮的敏感性[17]。在结直肠癌模型中，丁酸通过抑制xCT表达削弱谷胱甘肽合成，降低癌症干细胞的铁死亡抵抗能力，进一步放大免疫原性死亡效应[18]。同时，丁酸激活cGAS-STING通路，上调肿瘤细胞MHC-I表达与CXCL10分泌，协同招募CD8⁺ T细胞[19]。

修复肠道屏障与系统性免疫稳态调节：酪酸梭菌能通过修复肠道屏障和恢复系统性免疫稳态优化全身免疫状态[20]。临床研究显示，围手术期应用酪酸梭菌制剂能加速结直肠癌患者肠道功能恢复，增加循环T细胞数量，增强系统免疫应答[21]。粪便微生物移植研究进一步证实，富集产丁酸菌的“有利型肠型”能提升肿瘤微环境中CD8⁺ T细胞浸润密度，并增强抗PD-1治疗敏感性[10]。

4 酪酸梭菌产业化及临床应用

4.1 酪酸梭菌的产业化突破

酪酸梭菌CGMCC0313-1是我国自主选育、具有完全自主知识产权的菌株[22]，由青岛东海药业有限公司分离鉴定，获中国美国双发明专利授权，于2005年通过国家药品GMP认证并实现全面产业化，填补了国内相关领域技术空白[22]。其产业化突破了三大核心技术壁垒：定向选育技术：遴选具有特定药理作用的功能菌株，为微生态新药开发奠定基础[23]；高密度发酵技术：通过补料分批发酵工艺和精准环境参数控制，使发酵芽孢率稳定达到90%以上，解决了严格厌氧菌产芽孢困难的行业瓶颈[23]；三层微囊包埋技术：突破微生态药品需2~8℃低温储运的技术限制，实现室温储运24个月活菌数不下降，确保产品质量和疗效稳定[22]。

基于该菌株研发的阿泰宁（酪酸梭菌活菌胶囊国药准字S20040084）、宝乐安（酪酸梭菌活菌散国药准字S20040088）等系列产品，均获得国药准字批准文号，由于其安全性高，被核定批准为绿标OTC非处方药，上市20余年来未见与药物相关的不良反应[22-23]。

4.2 国际前沿地位

经检索，欧美等国关于产丁酸菌、丁酸的研究大都还停留在实验室和临床研究阶段，尚未实现产业化药品上市[22]。而我国率先完成酪酸梭菌微生态药品的产业化落地，突破多项关键技术瓶颈，在微生态药物研发与生产领域处于国际领先水平[22]。美国微生物科学院院士赵立平团队在《Cell》发表的研究指出，基石菌-酪酸梭菌能够维持肠道微生物群稳定性与功能完整性，并决定宿主健康[24]。

4.3 酪酸梭菌联合免疫疗法在相关疾病中的研究

结直肠癌：在结直肠癌中，酪酸梭菌展现出显著增强免疫检查点抑制剂疗效的作用[9] [25]。Xie等通过在PD-1疗法的基础上联用酪酸梭菌发现，与单用PD-1相比，联用酪酸梭菌显著增强抗PD-1抗体的肿瘤抑制效果[9]；Xu等研究发现，酪酸梭菌通过增强CRC细胞蛋白酶体介导的泛素化，降低MYC介导的5-FU耐药性，并提升抗PD-1免疫治疗效果[25]。

黑色素瘤：酪酸梭菌及其代谢产物在黑色素瘤中促进“冷”肿瘤向“热”肿瘤转化的作用，主要通过其产丁酸能力来实现对肿瘤免疫微环境的调控。在黑色素瘤模型中，丁酸促进肿瘤引流淋巴结（TDLN）中肿瘤特异性CD127⁺CD8⁺ T细胞的分化与富集，从而改善T细胞浸润与功能[26]。产丁酸菌或丁酸在B16黑色素瘤模型中已证实能抑制肿瘤进展并调节免疫细胞功能，推动初始缺乏T细胞浸润的“冷”肿瘤转化为具有高免疫活性的“热”肿瘤[13] [27]。

肺癌：在临床前研究层面，2024年发表于《Gut Microbes》的一项研究系统评估了酪酸梭菌对PD-1阻断疗法的增效作用[28]。研究发现，酪酸梭菌显著改善小鼠对aPD-1治疗的响应，表现为肿瘤引流淋巴结中Rorγt⁺调节性T细胞频率的显著降低[28]。在临床证据方面，一项前瞻性临床试验已显示出补充酪酸梭菌增强非小细胞肺癌（NSCLC）患者ICI疗效[28]。Goto等的一项研究进一步揭示了酪酸梭菌增强肺癌免疫治疗的免疫机制——酪酸梭菌诱导健康供体和肺癌患者外周血中Vγ9Vδ2 T细胞的扩增，这些T细胞通过嗜乳脂蛋白3A（BTN3A）依赖性机制直接杀伤肿瘤细胞[29]。

胃癌：酪酸梭菌的关键代谢产物丁酸能通过重塑胃癌免疫微环境实现“冷”肿瘤向“热”肿瘤的转化[30]。在胃癌模型中，酪酸梭菌代谢产物丁酸通过GPR109A/HOPX通路显著增强CD8⁺ T细胞对胃癌细胞的杀伤能力[30]；丁酸还能抑制胃癌微环境中PD-L1和IL-10等免疫抑制因子的表达，逆转由肿瘤细胞或外周血单个核细胞介导的免疫抑制状态，恢复CD8⁺ T活性[8]。酪酸梭菌其代谢产物丁酸能通过增强CD8⁺ T细胞功能、逆转免疫抑制等机制改善胃癌免疫微环境，逆转PD-L1/IL-10介导的免疫抑制[8] [30]。

胰腺癌：针对胰腺癌的难治性微环境，Yao等[31]研究开发了一种创新的益生菌-纳米递送系统：将负载vactosertib（TGF-β1受体抑制剂）的脂质体通过MMP-2响应肽与酪酸梭菌偶联，构建靶向递送平台[31]。该系统能特异性沉默活化的胰腺星状细胞（PSCs），重塑免疫抑制性肿瘤微环境，从而协同增强免疫治疗效果[31]。

4.4 酪酸梭菌的临床价值与应用前景

在肿瘤免疫治疗领域，如何将免疫抑制性的冷肿瘤转化为免疫激活性的热肿瘤，是长期制约免疫治疗发展的瓶颈，也是公认的“卡脖子”难题[1]。基于丰富的前期研究表明，酪酸梭菌制剂在这一方向上展现出亮眼的临床价值：它通过提升丁酸水平，促进CD8⁺ T细胞浸润，增强了免疫疗法在结直肠癌、黑色素瘤、肺癌等实体瘤中的疗效，临床应用前景极为广阔，有望在未来大量应用，为患者解决当前免疫治疗响应率低的根本性问题[25-26] [28]。不仅如此，临床放化疗同样依赖产丁酸菌：缺少产丁酸菌，肿瘤对放化疗的敏感性下降，且腹泻、恶心呕吐等副作用显著加重[32]。因此，将酪酸梭菌制剂与放化疗治疗联用，不仅能提升治疗敏感性，还能通过维护肠道稳态、减轻毒副反应，保障疗效与患者生活质量[21] [32]。

目前，在国家863项目的支持下，医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心已经筛选出了高活性的酪酸梭菌菌株CGMCC0313-1，并在高密度发酵、微囊化制剂工艺上取得突破，成功实现基石菌酪酸梭菌的产业化[22-23]。凭借其良好的疗效和安全性，酪酸梭菌被国家药品监督管理局批准为绿标OTC国药准字药品（S20040084，S20040088）[33-34]。在免疫治疗、放化疗或靶向治疗启动前及疗程中，常规联用酪酸梭菌制剂以增效减毒，在肿瘤相关疾病防治中具有重要临床价值与应用前景[5]。

5 合理用药原则

微生态制剂的起效是一个渐进的生物学过程，临床应用必须强调“足量、足疗程”原则。足量是指保证每次服用足够的活菌数量，使其能够在肠道内有效定植；足疗程是指维持足够的用药时间，使肠道菌群得以充分重塑。只有坚守这一原则，才能实现受损微生态的彻底恢复，避免因疗程不足而导致的菌群反弹和病情复发。

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