【摘要】肠黏膜破损是指肠黏膜因各种因素出现结构损伤或功能下降的病理状态，可继发肠道通透性异常升高（肠漏）。肠道产丁酸菌匮乏导致的丁酸不足是其始动因素，常见诱因还包括不良饮食、药物损伤、精神应激、病原感染等[23]。轻症患者可无明显自觉症状，典型表现为腹痛、腹胀、腹泻、便血、黏液便[38]。长期黏膜破损可通过肠漏机制触发全身慢性炎症，参与多系统疾病进展，临床多以补充酪酸梭菌靶向修复黏膜、去除诱因、营养支持为主要干预方向[27]。

【基本信息】中文名：肠黏膜破损；外文名：Intestinal mucosal injury；主要影响因素：肠道产丁酸菌匮乏、不良饮食、药物损伤、精神应激、感染；核心病理：黏膜上皮连续性中断、紧密连接破坏继发肠漏；主要临床表现：腹痛、腹胀、腹泻、便血、黏液便

【关键词】肠粘膜破损；Intestinal mucosal injury

1 肠黏膜破损的发现历程

有没有过这种经历：浑身莫名酸痛、失眠睡不好、记性越来越差，常年莫名疲惫；皮肤反复过敏，稍吃刺激就肠胃不适；关节隐痛、情绪低落？翻开体检单更是一堆红灯预警：血压、血糖、血脂、尿酸全面超标，脂肪肝、心肌劳损、心肌肥厚找上门，超敏C反应蛋白持续升高，跑遍医院、翻遍报告，却总也找不到明确的病根？

这可不是亚健康，是身体在发出的警报！这些看似毫无关联的全身症状与异常指标，难道只是零散的健康问题，还是有着同一个被忽略的深层根源？想要找到答案，得从人类第一次看清肠道内壁的微观形貌说起。为了探明这道身体隐秘防线的真相，人类整整走过了四百年。

1.1 奠基：肠黏膜形貌的首次发现

17世纪中叶，距离中华大地千里之外的欧洲。显微镜技术日臻成熟，为这个世界打开了微观生命科学的大门。

17世纪60年代，显微解剖学的奠基人意大利组织学家Marcello Malpighi率先利用显微镜对人体器官进行了开创性的微观观察[1]。其首次揭示肠道与外界接触的界面并非肌肉管道，而是一层精密的黏膜组织。

在此之后约两百年，现代组织学奠基人瑞士苏黎世大学组织学家Albert Von Kölliker才对肠绒毛结构进行了更为精确、系统的描述，证明了肠黏膜的复杂程度远超此前想象。对黏膜精细结构的认知，为后续理解“肠黏膜破损”的病理基础奠定了形态学依据[2]。

1.2 早期理论雏形

肠黏膜破损及肠源疾病假说的萌芽

随着对肠道功能认知的深入，学界开始从病理视角推测黏膜破损的全身影响，肠源疾病理论逐步萌芽。

1868年，德国Hermann Senator提出“肠道自身感染”假说，称腐败产物入血会引发全身慢性损害。这是学界首次从病理逻辑上，推测出肠黏膜破损可能带来的全身危害[3]。

19世纪初，俄国诺贝尔生理学或医学奖得主梅契尼科夫（Élie Metchnikoff）在斯德哥尔摩提出 “肠道毒素” 假说，进一步发展了肠源疾病理论：认为肠道毒素可影响全身健康甚至加速衰老。但受限于当时科技水平，他无法证实毒素如何穿越肠壁，该假说被视作哲学思辨，医学界仍将肠黏膜视为单纯的营养吸收场所[4]。

1955年，哈佛大学医学院外科教授雅各布・法因（Jacob Fine）在《Annals of Surgery》发表研究。他通过实验证实，肠道屏障功能衰竭后，原本被阻挡的细菌内毒素会穿越肠壁入血，进而引发全身炎症与器官衰竭[5]。

这是科学史上首次以实验证据揭示“肠黏膜破损”的全身性后果。法因以此提出，肠道本是身体防线，失守后便会成为毒素源头。

1.3 平行探索

酪酸梭菌的早期发现

就在医学界开始关注肠道屏障功能时，肠道细菌方向的平行研究也在悄然推进。

1880年，波兰微生物学家Adam Prazmowski首次从土壤中分离并命名了酪酸梭菌，描述了其厌氧生长特性和产丁酸（butyrate）的代谢能力，其奠定了酪酸梭菌作为丁酸产生菌的微生物学分类基础[6]。直到1933年，日本千叶医科大学从健康人粪便中分离出产丁酸的酪酸梭菌，并通过体外厌氧培养实验简单证实其具有益生作用。但当时尚未明确其与肠黏膜健康的关联[7]。

1.4 真相

肠黏膜破损及其分子机制

20世纪后半叶，电子显微镜与分子生物学兴起，学界终于得以从分子层面解开肠黏膜破损的核心谜题。

紧密连接是肠黏膜破损的分子基础：1963年紧密连接超微结构被首次观察到[8]。此后至20世纪90年代，随着核心蛋白组分陆续被鉴定，学界逐步探明：肠上皮细胞之间并非紧密缝合，而是由紧密连接这一精密蛋白复合体调控细胞间隙。它由Occludin、Claudin家族、ZO-1等蛋白组成，如同智能闸门，可允许水、离子和小分子营养物质通过，同时阻挡大分子抗原、细菌毒素与微生物的跨上皮扩散。

这一发现彻底刷新了人们对肠道的认知：肠道不是“漏水的管子”，而是具备选择性、可调控的智能屏障。当这道屏障的“闸门”失灵时，有害物质便会侵入体内，这正是“肠黏膜破损”的分子本质。

1999年，Hollander在综述中首次将“肠漏”确立为有明确分子机制的科学概念，系统阐述了肠道通透性异常增高在克罗恩病等肠道疾病中的作用。“肠漏”正式成为医学概念[9]。

能量缺乏导致屏障崩溃：1981年的澳大利亚。Roediger提出 “能量缺乏假说”，结肠上皮细胞的主要能量来源是丁酸，如果丁酸代谢出了问题，上皮细胞就会“饿死”，屏障就会崩溃，炎症就会发生。这一假说首次将丁酸、肠上皮能量代谢与肠道炎症相关联，也让1930年代发现的酪酸梭菌，第一次在机制层面与肠黏膜破损建立了关联,是肠黏膜研究史上的重要里程碑[10]。

连蛋白介导通透性异常：2000年，美国马里兰大学医学院法萨诺教授团队在《柳叶刀》发表重磅研究，轰动整个消化领域[11]。

团队首次发现调节肠道通透性的关键分子——连蛋白：连蛋白异常激活(如麸质刺激、菌群失调、慢性感染、精神压力等因素)，使肠上皮紧密连接持续开放，肠黏膜破损（肠漏）就此发生。

这项发现直接串联起肠漏与全身炎症：肠黏膜破损（肠漏）后细菌内毒素、未消化食物片段等异物入血，持续激活免疫系统，引发全身低度慢性炎症，而这正是绝大多数慢性疾病的共同病理基础。

四道屏障定义完整体系：2004年，黏膜屏障概念正式确立。英国科学家卡明斯（Cummings）正式提出完整的“黏膜屏障”概念，明确它由四道防线共同组成：物理屏障：肠上皮细胞 + 紧密连接；化学屏障：黏液层、消化酶、抗菌肽；免疫屏障：肠道相关淋巴组织、免疫细胞；微生物屏障：共生菌群[12]。

至此，肠黏膜屏障的完整理论体系正式确立，学界对肠黏膜破损的病理机制也形成了系统、清晰的认知。

1.5 全身波及

肠黏膜破损的慢病全景

此后，肠黏膜破损（肠漏）的研究边界迅速向全身延伸：

代谢疾病：证实肠漏介导的内毒素移位，是非酒精性脂肪肝、肥胖、2型糖尿病发生的重要驱动因素（肠-肝轴理论）[13]；

神经疾病：肠漏与抑郁症、自闭症、帕金森病、阿尔茨海默病密切相关，炎症因子和菌群代谢物通过肠-脑轴影响中枢神经系统[14-16]；

其他慢病：心血管疾病、慢性肾病、甚至部分肿瘤的慢性炎症背景，都被证实与肠道屏障功能异常相关。

1.6 修复之路

1.7 肠黏膜屏障修复的百年探索脉络

随着肠黏膜破损不断深入认识，寻找安全有效的屏障修复靶点，成为该领域的研究重点，而1880年被发现的酪酸梭菌[6]，再次走入研究视野的中心，成为肠黏膜修复领域最核心的干预靶点之一。

经验修复时代：在分子机制尚未探明的漫长岁月里，临床对黏膜修复的干预始终停留在 “对症支持” 层面。19世纪后期，医生已形成共识：肠道炎症急性期通过禁食、肠外营养让肠道 “休息”，可减轻黏膜负担、促进自愈。20世纪中期肠内营养逐步发展，学界基于 “肠上皮能量主要来自血液供给” 的认知，证实葡萄糖、谷氨酰胺可辅助小肠上皮修复，成为早期营养支持的核心成分。但这类手段对结肠黏膜修复效果有限，无法主动调控修复进程，难以逆转慢性重度破损。这一阶段修复始终依赖机体自愈，酪酸梭菌也仅作为抑菌止泻制剂被零星使用，其修复价值尚未被发掘。

能量修复时代：学界曾长期将葡萄糖、谷氨酰胺视作结肠上皮核心供能物质，却始终无法解释结肠局部代谢特征。直到上述澳大利亚学者Roediger在1981年提出了 “能量缺乏假说”，才彻底刷新了这一认知[10]。

首次明确证实：结肠上皮细胞约70%的能量并非来自血液供给，而是直接摄取肠腔菌群发酵产生的丁酸，通过线粒体β-氧化供能[10]；丁酸不足会导致上皮能量匮乏、干细胞增殖停滞、屏障崩溃、炎症迁延。不仅敲定了丁酸作为结肠上皮首要能量底物的地位，也让酪酸梭菌首次在机制层面与黏膜修复建立强关联。后续实验验证，相比纯丁酸，酪酸梭菌可在肠道持续稳定产酸、同步调节菌群，更符合生理修复逻辑。

分子与免疫修复时代：2004年四道屏障概念确立后[12]，丁酸修复黏膜的作用机制从单一能量供给向多维度协同调控拓展，物理、化学、生物、免疫四大屏障的修复逻辑被逐一解锁：丁酸不仅能强化紧密连接结构、增厚黏液保护层、重建菌群定植抵抗力，还可通过诱导调节性T细胞分化抑制过度炎症，双向打破“炎症-破损”的恶性循环，形成完整的全屏障修复理论体系。同期酪酸梭菌的临床转化研究快速推进，以酪酸梭菌CGMCC0313-1为代表的菌株完成多项基础与临床验证，活菌制剂可持续产酸、长效修复的优势逐步明确[23]。

全身修复时代：近十余年，随着肠肝轴、肠脑轴、肠神经轴等理论成熟，肠黏膜修复的边界早已超出肠道本身。学界逐步证实：通过补充酪酸梭菌修复肠黏膜、封堵肠漏，可降低全身慢性炎症水平，进而辅助改善胰岛素抵抗、减轻过敏症状、调节情绪与认知。修复肠黏膜，从消化科的治疗手段，逐步成为代谢、免疫、神经精神等多系统慢病的上游干预策略。

从17世纪显微镜下模糊的肠绒毛轮廓，到21世纪分子层面破损与修复机制，四百年科学探索终于为周身酸痛、失眠健忘、过敏肠胃不适，以及体检指标异常却查不出明确病根的人群，找到了共同的肠道源头--肠粘膜破损（肠漏）。这一步步印证了肠道在全身健康中的核心地位，与希波克拉底 “万病始于肠” 的论断跨越时空呼应。如今，肠黏膜破损早已不是模糊的猜想，而是有完整机制、明确靶点与干预路径的科学概念，而以酪酸梭菌为代表的修复靶点，也为众多不明原因症状与慢病防控提供了全新的肠道干预方向。

2 肠道黏膜概述

2.1 肠道黏膜的解剖与组织学基础

肠黏膜是人体表面积最大的黏膜界面，成人的肠黏膜总面积约为300–400 m2，由单层上皮细胞覆盖，是机体与外界环境之间最重要的物质交换和免疫识别界面[17-18]。

如此巨大的接触面积保证了营养物质的充分吸收，同时也意味着肠黏膜时刻面临大量外源性物质（食物抗原、病原微生物、毒素等）的侵袭。因此，肠黏膜不仅是消化吸收的核心场所，更是人体最重要的防御前线。在维持屏障稳态的过程中，肠道共生菌群是不可缺少的一环，其中以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌，通过代谢产物丁酸从能量供给、免疫调控、结构加固等多个维度参与黏膜功能的维持。

2.2 小肠和结肠的黏膜结构

从组织学结构上，肠壁黏膜层由内向外可分为上皮层、固有层与黏膜肌层三层，其外紧邻黏膜下层，共同构成肠道屏障的结构基础[51]。小肠黏膜以特征性的“绒毛-隐窝”结构为核心，连同环形皱襞与上皮微绒毛共同显著扩大吸收面积；结肠黏膜表面相对平坦，内含丰富的隐窝（大肠腺），主要承担水分与电解质吸收、黏液分泌功能。

2.3 肠壁黏膜层结构

上皮层：为单层柱状上皮，主要由肠上皮细胞构成，此外还包含杯状细胞、潘氏细胞、M细胞和肠内分泌细胞等多种细胞类型。肠上皮细胞顶端面向肠腔，表面覆盖微绒毛，基底侧与固有层相连[52]。肠上皮细胞通过隐窝干细胞的持续增殖分化进行更新，这种快速更新的能力是黏膜修复的重要基础。而该机制高度依赖稳定的能量供给，结肠上皮细胞约70%的能量直接来源于肠道产丁酸菌（如酪酸梭菌等）代谢产物——丁酸。

固有层：位于上皮层下方，富含毛细血管、淋巴管、神经纤维以及各类免疫细胞（浆细胞、T细胞、巨噬细胞、树突状细胞等），是肠道免疫应答的主要发生场所。肠道产丁酸菌（如酪酸梭菌等）分产生的丁酸作用于固有层免疫细胞，诱导Treg分化、抑制促炎因子，调控免疫稳态，促进sIgA分泌，强化体液免疫[51]。

黏膜肌层：为薄层平滑肌，其收缩运动有助于黏膜皱襞的形成和绒毛的摆动，促进内容物与上皮的接触和吸收。肠道产丁酸菌（如酪酸梭菌等）通过减轻黏膜炎症水平、维持上皮屏障完整性，可减少炎症对黏膜肌层的不良刺激，保障其正常收缩功能[51]。

2.4 细胞结构

肠上皮细胞（intestinal epithelial cells, IECs）是构成肠道黏膜上皮层的主体细胞群，包括吸收性肠上皮细胞、杯状细胞、潘氏细胞、肠内分泌细胞和微皱褶细胞等多种细胞类型[51]。肠上皮细胞之间通过一系列细胞连接结构相互锚定，其中紧密连接（tight junctions, TJs）是最关键的连接结构，构成了肠道物理屏障的核心[19]。以上皮细胞为核心的屏障功能稳态，离不开肠道产丁酸菌（如酪酸梭菌等）产生的丁酸为上皮供能，也能促进黏蛋白与抗菌肽分泌，维持上皮层功能稳态。

紧密连接是由多种跨膜蛋白和胞质支架蛋白组成的蛋白复合体，主要包括Occludin、Claudin家族和连接黏附分子等跨膜蛋白，以及ZO-1、ZO-2和ZO-3等胞质蛋白。这些蛋白在细胞顶侧形成连续的带状结构，严格调控细胞旁通路的通透性，既允许离子和小分子营养物质的选择性通过，又阻止大分子抗原、细菌毒素和微生物的跨上皮扩散[18]。肠道产丁酸菌（如酪酸梭菌等）可通过丁酸抑制HDAC、激活AMPK，上调紧密连接蛋白表达水平，加固旁路屏障，从分子层面降低肠道通透性。

2.2 肠黏膜四大屏障

肠黏膜屏障并非单一结构，而是由多层次防御体系构成的复杂网络，通常概括为四大屏障[17] [19]：以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌，通过代谢产物丁酸深度参与各层屏障的稳态调控，是维系整个屏障网络正常运转的关键调控因素。

物理屏障(机械屏障)由肠上皮细胞层和细胞间紧密连接共同构成。完整的上皮细胞层和功能正常的紧密连接可有效阻止肠腔内容物的非特异性跨上皮渗漏，是维持肠道内外环境分隔的前提条件。酪酸梭菌代谢产生的丁酸可为上皮细胞增殖供能，同时上调紧密连接蛋白表达与组装，强化物理屏障的密封效果。

化学屏障主要由黏液层、抗菌肽、胆汁酸及肠道分泌的多种消化酶和化学物质构成。杯状细胞分泌的黏蛋白（主要为MUC2）形成覆盖于上皮表面的黏液凝胶层。小肠内为单层疏松黏液，结肠内则分为内层（紧密附着于上皮，无菌）和外层（疏松，含大量共生菌）。黏液层既可润滑肠道、防止机械损伤，又可阻隔病原体和有害物质直接接触上皮细胞。此外，潘氏细胞分泌的α-防御素、溶菌酶等抗菌肽可直接杀灭或抑制病原微生物。酪酸梭菌可通过丁酸信号促进杯状细胞分化、上调MUC2表达，增厚内层黏液层，同时提升潘氏细胞抗菌肽分泌水平，强化化学屏障的防御纵深。

免疫屏障由肠道相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissue, GALT）、固有层免疫细胞及其分泌的细胞因子以及分泌型免疫球蛋白A（sIgA）共同构成。肠道相关淋巴组织包括派尔集合淋巴结、孤立淋巴滤泡和弥散分布的淋巴细胞。sIgA由固有层浆细胞产生，经多聚免疫球蛋白受体介导转运至肠腔，能够识别并结合病原体，阻止其黏附和定植于上皮表面。肠道免疫系统需要在“对病原体的免疫应答”和“对食物抗原及共生菌的免疫耐受”之间保持精细平衡。酪酸梭菌产生的丁酸可诱导调节性T细胞分化，维持促炎 / 抗炎免疫稳态，避免过度免疫激活损伤黏膜，同时促进sIgA分泌，强化黏膜的体液免疫防御。

生物屏障由肠道共生菌群构成，其核心功能是定植抵抗，即通过营养竞争、生态位占据、改变局部pH值和代谢产物分泌来抑制外源病原菌的定植和过度增殖[20]。在肠道微生态的功能调控网络中，产丁酸菌群（如酪酸梭菌、柔嫩梭菌等）是维持肠道稳态的核心基石功能群。2024年，赵立平教授团队在《Cell》期刊发表的研究成果显示，产丁酸功能菌群是维持肠道健康的核心 “基石功能群”，这类菌群的丰度下降与肠道微生态失衡、多种疾病的发生发展均密切相关[21]。其中，酪酸梭菌具备高效产丁酸能力，是产丁酸基石菌群的代表性菌株[22]。

产丁酸菌是连接四大屏障的“中枢纽带”，其代谢产物丁酸不仅是结肠上皮细胞的首要能量来源，还通过调控紧密连接蛋白表达、促进黏液分泌和调节免疫应答，同时连接物理、化学和免疫屏障功能[23]。

3 肠黏膜破损的概念与病理本质

3.1 肠黏膜破损

肠黏膜破损（Intestinal mucosal injury）是指肠黏膜上皮层在各种致病因素作用下出现连续性中断的病理状态。在组织病理学层面，肠黏膜破损的典型表现包括上皮细胞脱落和凋亡增加、紧密连接结构破坏、绒毛萎缩和融合、隐窝结构紊乱以及固有层炎症细胞浸润。在显微镜下，受损区域可见上皮细胞变性、坏死、脱落，固有层炎性细胞浸润，毛细血管扩张充血等改变，患者可能无明显症状，但肠道屏障功能已受损。当损伤持续进展至黏膜结构破坏时，则出现腹痛、腹泻、便血等典型消化道症状。这些病理变化可发生在多种肠道疾病中，包括炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）、非甾体抗炎药（NSAID）相关性肠病和化疗相关性肠黏膜炎等[19] [24]。肠黏膜破损会进一步诱发肠道通透性异常升高，即 “肠漏”。

3.2 肠漏的概念与分子机制

肠漏（Leaky Gut）是描述肠黏膜屏障功能障碍、肠道通透性异常增高的功能性概念，该概念于1999年由Hollander进一步系统化阐述，随着黏膜屏障分子机制研究的深入而得到广泛认可。[9,18]其核心机制是紧密连接蛋白的表达异常和功能失调；肠上皮细胞凋亡增加也是肠漏的重要机制之一[25]。

3.3 肠黏膜破损与肠漏的因果关系

肠黏膜破损与肠漏之间存在密切的双向因果关系。黏膜破损是结构性损伤的起始事件，肠漏是屏障功能障碍的直接后果，功能异常可反向加重结构损伤。当各种致病因素损伤肠上皮细胞和紧密连接结构时，黏膜破损首先发生，继而肠腔中细菌脂多糖、肽聚糖及食物抗原等大分子穿越受损上皮，侵入固有层与体循环，触发局部及全身免疫炎症反应[25-26]。

该过程形成自我强化的恶性循环，即肠漏状态下，进入固有层的微生物产物激活免疫细胞，释放大量促炎因子，进一步损伤紧密连接蛋白，加剧黏膜破损。二者互为因果，共同构成了从局部肠道病变通向全身性疾病的病理桥梁[27]。

4 肠黏膜破损的主要因素

4.1 不良饮食与生活习惯（直接因素）

不良饮食与生活习惯是肠黏膜破损最常见的直接诱因。

高脂高糖的西方饮食模式可经胆汁酸分泌增加、肠道菌群紊乱及内质网应激等途径损伤肠上皮细胞，下调紧密连接蛋白表达，升高肠道通透性[27]。

酒精可直接破坏上皮细胞膜完整性、诱发氧化应激，是酒精性肝病的重要启动因素[28]。

低纤维饮食同样会对正常肠黏膜屏障功能产生负面影响[29]。

辣椒素可激活TRPV1受体诱发局部神经源性炎症，加重敏感人群的黏膜刺激反应。

4.2 肠道微生态失衡（始动因素）

肠道微生态失衡是肠黏膜破损的始动因素和放大器。

4.3 肠道基石功能群与稳态作用

正常人体肠道菌群以厚壁菌门、拟杆菌门为优势类群，其中产丁酸菌群（如酪酸梭菌、普拉梭菌、真杆菌属、罗斯氏菌属、粪杆菌属等）是维持微生态稳态的核心基石功能群。该类菌群产生的丁酸可为结肠上皮细胞提供约70%的能量供给，是维持上皮细胞增殖更新、屏障结构完整的核心代谢底物[23]。

当肠道微生态失衡时，产丁酸菌丰度显著下降，结肠上皮能量代谢受阻，屏障自我修复能力减弱。如果将结肠上皮细胞比作“发动机”，丁酸就是其“汽油”。没有丁酸，上皮细胞的能量代谢将严重受损。同时大肠杆菌等条件致病菌、艰难梭菌等致病菌出现过度增殖，菌群定植抵抗力显著丧失[30]。

致病菌可通过多途径破坏肠黏膜屏障：肠致病性大肠杆菌可分泌肠毒素直接损伤肠上皮细胞结构；艰难梭菌分泌的毒素可诱导上皮细胞坏死、降解紧密连接蛋白，破坏物理屏障完整性。此外，革兰氏阴性菌释放的脂多糖（LPS）可激活肠道固有免疫通路，诱发局部炎症级联反应，进一步加重黏膜损伤与屏障功能下降[31]。

产丁酸菌匮乏的连锁效应

研究显示，在慢性微生态失衡、产丁酸菌群的丰度显著下降的状态下，酪酸梭菌等产丁酸菌的减少直接导致结肠中丁酸浓度降低，结肠上皮细胞面临能量匮乏。由于丁酸是结肠上皮细胞的首要能量来源，其缺乏将导致上皮细胞增殖修复能力下降、紧密连接蛋白表达减少和黏液层变薄，使物理屏障和化学屏障同时削弱[23] [32]。同时，丁酸浓度下降还削弱了其对免疫屏障的调节作用，丁酸通过激活GPR41/43受体诱导调节性T细胞（Treg）分化，抑制过度炎症反应，其缺乏将使免疫屏障趋于促炎状态。在生物屏障层面，丁酸浓度降低导致肠腔pH升高，有利于条件致病菌（如肠杆菌科）的过度增殖，进一步加剧菌群失衡[33-34]。

菌群失衡不仅是初始损伤的源头，也是决定损伤程度和修复能力的关键变量。

医源性及其他外部刺激

医源性损伤与精神应激是肠黏膜破损的重要外部诱因。

非甾体抗炎药、化疗药物可直接损伤肠上皮结构[35-36]；广谱抗生素会无差别清除共生菌，导致菌群多样性骤降，其中产丁酸菌群对抗生素高度敏感，恢复需数周至数月[37]。

精神应激则通过激活“下丘脑-垂体-肾上腺轴”，升高皮质醇水平，下调紧密连接蛋白表达，增加肠道通透性。

5 肠黏膜破损的临床表现、相关疾病与检查评估

5.1 局部肠道表现及肠道疾病

肠黏膜破损的局部表现

患者最先感知到的症状，也是临床初步判断的重要线索，最常见的局部症状包括：腹痛、腹胀、腹泻、便血和黏液便[38]。

腹痛：黏膜损伤继发的局部炎症可刺激肠壁神经丛，诱发平滑肌痉挛，同时伴随内脏高敏感性升高，表现为隐痛、胀痛或绞痛，症状多与进食、排便存在相关性。

腹胀：黏膜屏障功能下降导致碳水化合物消化吸收不全，在肠腔内被菌群过度发酵产气；同时炎症可干扰肠道蠕动节律，气体排出受阻，共同引发腹胀。

腹泻：由多机制共同介导：肠上皮吸收面积减少、通透性升高导致水与电解质吸收障碍；毒素刺激肠上皮分泌功能亢进；菌群紊乱进一步加重肠腔渗透压失衡。根据主导机制可分为渗透性腹泻、分泌性腹泻与炎性腹泻，严重者可出现水样便或脂肪泻。

便血与黏液便：当黏膜糜烂、溃疡累及黏膜下血管时，可出现便血，依出血量不同可表现为便鲜血、黑便或粪便隐血阳性；炎症刺激下杯状细胞代偿性分泌亢进，常伴随黏液便，合并重度感染或炎症性肠病时可出现黏液脓血便。

5.2 肠道疾病

炎症性肠病包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。肠黏膜破损既是IBD的病理表现，也是其恶性循环的关键环节。破损导致肠道菌群抗原持续侵入黏膜下层，驱动慢性、非特异性的肠道炎症。肠易激综合征、乳糜泻、便秘等也与肠道内产丁酸的菌（尤其是酪酸梭菌）的缺失相关[23] [39]。

5.3 肠外代谢与心血管疾病

肠黏膜破损不仅局限于肠道局部，还通过肠漏机制将肠道局部炎症转化为全身性慢性低度炎症，成为多种代谢性疾病和心血管疾病的重要驱动因素。

其核心机制是代谢性内毒素血症：当肠黏膜屏障功能受损、肠道通透性增高时，肠道革兰阴性菌的细胞壁成分脂多糖（LPS）穿越受损的肠上皮屏障进入门静脉循环和体循环，激活肝脏库普弗细胞和全身免疫细胞表面的Toll样受体4（TLR4），触发慢性低度炎症反应[27]。

这种由肠漏驱动的慢性炎症状态是胰岛素抵抗的重要病理基础。

循环中的LPS和促炎因子（如TNF-和IL-6）可干扰胰岛素受体信号通路，导致外周组织对胰岛素的敏感性下降，进而促进肥胖和2型糖尿病的发生发展[55]。

同时，LPS通过门静脉进入肝脏后，激活肝星状细胞和库普弗细胞，促进肝脏脂肪蓄积和炎症反应，是非酒精性脂肪肝（NAFLD）从单纯脂肪变性进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的重要推动力[27]。

此外，慢性内毒素血症引起的持续性低度炎症可加速动脉粥样硬化斑块的形成和不稳定化，增加心血管事件风险[56]。

因此，肠黏膜屏障功能异常已被认为是连接肠道健康与代谢-心血管疾病谱的重要病理纽带。

免疫与过敏性疾病

肠黏膜破损对免疫系统的影响同样深远。在健康状态下，完整的肠黏膜屏障只允许经过严格处理的抗原以受控方式穿越上皮层，通过树突状细胞和M细胞的抗原呈递诱导免疫耐受。当屏障破损引发肠漏时，未完全消化的食物蛋白质、微生物成分和毒素等抗原物质异常穿越上皮层，大量暴露于固有层免疫系统，触发异常免疫应答[40]。

食物不耐受与食物过敏是肠黏膜破损相关免疫异常的最常见表现之一。当食物抗原穿过肠漏的屏障后，其与固有层树突状细胞的接触增加，可诱发IgE介导的速发型过敏或IgG介导的迟发型不耐受反应。

在更广泛的免疫性疾病谱系中，肠漏被认为是多种自身免疫性疾病的重要环境触发因素。流行病学研究和实验证据表明，湿疹、哮喘、类风湿关节炎、多发性硬化、强直性脊柱炎等自身免疫病的发生与肠道通透性增高存在关联[41]。其机制涉及分子模拟、旁路激活和表位扩展等经典免疫病理通路，肠道屏障功能障碍则为这些通路提供了抗原暴露的初始条件。

5.4 神经精神类疾病

肠脑轴（Gut-Brain Axis）是连接肠道与中枢神经系统的双向通信网络，也是肠黏膜破损通向神经精神疾病的桥梁。当肠黏膜屏障受损、肠道通透性增高时，系统性炎症因子和微生物代谢产物可通过多种途径影响中枢神经系统功能[37]。

肠漏是焦虑抑郁、自闭症谱系障碍（ASD）发生发展的重要病理生理环节[53]。

抑郁症患者的肠道通透性标志物（连蛋白、肠型脂肪酸结合蛋白）水平显著升高，且与症状严重程度呈正相关；肠漏介导的系统性炎症可干扰中枢神经递质代谢，菌群代谢产物亦可调控神经炎症水平。

ASD患儿肠道通透性增高的比例显著高于正常发育儿童，屏障异常程度与症状严重度相关。动物实验提示，肠道屏障损伤可能直接参与ASD发病进程，而非单纯的伴随表现。

不良宫内编程风险

肠黏膜破损后脂多糖经屏障移位入血，诱发代谢性内毒素血症与全身慢性低度炎症，破坏胎盘屏障，使母体促炎因子及毒性代谢产物进入胎儿循环，干扰宫内发育编程，增加子代远期疾病易感风险。同时酪酸梭菌产生的丁酸、能从源头参与宫内环境塑造，对优化胎儿发育及降低远期疾病易感性具有重要意义[42]。

肠黏膜破损的检测与评估

肠黏膜破损的客观评估依赖于多种检测手段的综合应用。

肠道通透性检测是肠黏膜破损的核心评估方法。

乳果糖 / 甘露醇双糖探针法：经典无创手段。通过二者排泄比值反映小肠细胞旁通路通透性，比值升高提示屏障受损[18]。

血清学标志物辅助诊断：连蛋白水平升高可反映紧密连接破坏，在多种肠病中均有异常表现；D - 乳酸、二胺氧化酶水平变化可分别提示细菌移位与肠上皮绒毛损伤。内镜下黏膜活检结合Chiu组织病理学评分是形态学诊断金标准，多手段联合可为早期识别与干预提供客观依据[17-19]。

6 肠黏膜破损的四大机制

6.1 物理屏障（机械屏障）损伤机制

物理屏障损伤的核心是紧密连接蛋白（Occludin、ZO-1、Claudin家族）表达下调和结构破坏。在促炎因子（TNF-、IL-1、IFN-）和氧化应激作用下，Occludin、Claudin-1和ZO-1等关键紧密连接蛋白的表达受到抑制，紧密连接纤维的连续性和致密性下降，导致细胞旁通透性显著增高。[18]这是肠粘膜破损的重要分子机制之一。

同时，上皮细胞凋亡增加也是物理屏障损伤的重要方面。在TNF-α等死亡受体配体的作用下，肠上皮细胞可通过外源性凋亡途径被诱导凋亡。当凋亡细胞脱落速度超过隐窝干细胞增殖补充速度时，上皮层连续性即出现缺损。

此外，丁酸匮乏会造成结肠上皮能量供给匮乏，进一步减慢干细胞增殖速率。同时导致组蛋白去乙酰化酶的抑制效应减弱，紧密连接蛋白的基因表达下调，合成与组装受阻，进一步削弱物理屏障的稳定性。

6.2 化学屏障损伤机制

化学屏障损伤主要表现为杯状细胞数量减少和功能下降，导致黏液层变薄、MUC2分泌不足。

杯状细胞是肠道黏液层的主要生产者，其分泌的MUC2黏蛋白是构成黏液层骨架的核心分子。在慢性炎症和菌群失衡状态下，杯状细胞数量减少、MUC2基因表达下降，导致黏液层变薄、内层黏液层的无菌性被破坏，细菌与上皮表面直接接触的机会增加[19]。同时，潘氏细胞功能受损导致-防御素等抗菌肽产量下降，进一步削弱了化学屏障的杀菌能力。

丁酸匮乏会直接阻碍干细胞向杯状细胞分化，导致黏液层厚度不足、抗菌肽分泌不足，形成化学屏障损伤的恶性循环。

6.3 免疫屏障紊乱机制

免疫屏障紊乱的核心是Th17/Treg细胞失衡——促炎的Th17细胞过度活化，而抑炎的Treg细胞相对不足，导致促炎因子（TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-17A）分泌增多。

在肠黏膜破损状态下，固有层免疫细胞的格局发生显著改变：促炎性Th17细胞比例升高，而具有免疫抑制功能的Treg细胞比例下降，导致促炎因子（TNF-、IL-6、IL-17）产生增加，抗炎因子（IL-10、TGF-）产生减少，形成促炎优势的免疫微环境[4]。这种免疫失衡不仅加剧了黏膜的炎症损伤，还破坏了机体对食物抗原和共生菌的免疫耐受，为免疫相关疾病的发生创造了条件。

sIgA的分泌减少也是免疫屏障受损的表现之一。sIgA的减少使病原体更容易黏附和定植于上皮表面。

此外，丁酸匮乏会导致初始T细胞向Treg细胞分化受阻，抗炎细胞因子IL-10分泌不足，促炎反应缺乏有效负向调控，进一步加剧免疫稳态失衡，放大炎症介导的黏膜损伤效应。

6.4 生物屏障紊乱机制

生物屏障损伤的本质是肠道微生态稳态失衡，表现为菌群多样性下降、共生菌减少、条件致病菌过度增殖，定植抵抗力丧失。正常菌群通过占位效应、营养竞争、分泌抗菌物质等方式抑制致病菌定植，维持生物屏障稳定。当受到抗生素、饮食不当、应激等因素冲击时，肠道共生菌丰度普遍下降，其中酪酸梭菌、普拉梭菌等产丁酸菌群作为肠道基石功能群，对外部冲击更为敏感，丰度下降幅度更为显著，其介导的菌群稳态调控作用随之弱化。

产丁酸菌匮乏直接打破了菌群间的营养竞争与生态位制衡，肠道内丁酸生成不足，菌群生态位出现空缺，致病菌趁机大量增殖，生物屏障的定植抵抗作用失效。致病菌过度增殖后，可分泌毒素、黏附侵袭上皮细胞，直接造成黏膜损伤；同时内毒素生成增加，更容易穿透受损的屏障进入体内，引发全身炎症。

作为产丁酸菌的核心代谢产物，丁酸是维持生物屏障稳态的关键调控因子，丁酸匮乏会导致致病菌过度增殖的风险显著上升；同时共生有益菌缺乏代谢支持，菌群多样性难以维持，定植抵抗力进一步下降，最终加剧生物屏障紊乱与菌群失衡的恶性循环。

7 肠黏膜破损的修复策略与临床干预

7.1 基础支持治疗

肠黏膜破损的修复需从去除诱因与补充必需营养素入手。去除诱因包括停用或减量非甾体抗炎药等黏膜损伤药物、调整饮食结构（减少高脂高糖摄入、增加膳食纤维比例）、戒酒及规律作息[34]。营养支持方面，锌、维生素D、优质蛋白分别是上皮增殖、紧密连接调控及黏膜结构合成的关键物质[54]。需要指出的是，仅靠基础支持难以逆转已发生的黏膜破损，需开展肠黏膜靶向修复。

7.2 肠黏膜破损靶向修复

除基础支持治疗外，针对肠黏膜屏障的靶向修复，是肠黏膜破损的干预体系中不可或缺的核心环节。

酪酸梭菌及其代谢产物丁酸是目前证实的多靶点屏障修复因子，可从物理、化学、免疫、生物四个维度协同作用，推动黏膜屏障的结构重建与功能恢复。

促进肠上皮细胞再生修复，加固物理屏障

酪酸梭菌产生的丁酸可直接支持肠上皮细胞的能量代谢，驱动上皮细胞增殖与分化，对肠黏膜发挥营养与修复作用[23]。[23]补充产丁酸菌、提升肠腔丁酸水平，可恢复结肠上皮细胞的线粒体功能，为上皮增殖与黏膜再生提供充足能量供给，加速受损肠黏膜物理屏障的修复，使其重新发挥营养吸收与屏障防御功能[43]。有研究显示，酪酸梭菌可抑制肠上皮细胞的恶性转化及肿瘤细胞的侵袭转移潜能，有助于维持肠黏膜物理屏障的结构稳态[23]。

此外，丁酸通过多种信号通路强化细胞间连接。Peng等人的研究发现，丁酸激活AMP活化蛋白激酶（AMPK），进而促进紧密连接蛋白Occludin和ZO-1的组装，降低Caco-2单层细胞通透性[44]。在体实验显示，丁酸能上调结肠上皮Claudin-1的表达，减少细菌内毒素移位[45]。这一效应在结直肠黏膜破损修复中尤为关键，因为结肠黏膜长期暴露于极高载量菌群，屏障轻微破坏即会导致肠黏膜炎症[46]。

促进黏液与抗菌肽分泌，强化化学屏障

肠道黏液层的结构完整性，依赖于杯状细胞持续合成与分泌的黏蛋白2（MUC2）。酪酸梭菌产生的丁酸能通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）调控丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，上调MUC2基因表达，增厚黏液层，同时上调糖基转移酶的表达，促进黏蛋白的糖基化修饰，迅速修复肠道受损的黏液层，显著改善肠黏膜屏障功能[47]。同时，酪酸梭菌能分泌抗菌性物质来增强肠黏膜化学屏障的防御功能[23]。

调节菌群结构，重建生物屏障

定植于肠黏膜表面及肠腔内的共生菌群共同构成肠道生物屏障，共生菌群稳态失衡会直接导致生物屏障功能下降甚至丧失[23]。

酪酸梭菌对维持肠黏膜生物屏障稳态至关重要，其机制为酪酸梭菌能够通过多种方式调节肠道菌群的组成和结构。它能够产生抗菌物质，抑制致病菌和条件致病菌的生长；通过竞争生态位和营养物质，阻止致病菌的定植；研究表明，补充酪酸梭菌可显著提升肠道中双歧杆菌、乳杆菌等有益菌的丰度，减少大肠杆菌、肠球菌等致病菌的数量，重建肠道微生态平衡[23]。同时，酪酸梭菌产生的丁酸是受损肠黏膜得以快速再生修复的第一营养物质，对肠道黏膜的稳态发挥关键的作用。完整的肠黏膜是肠道菌群赖以定植、生存的基础[48]。

7.3 调节免疫稳态，减轻炎症损伤

酪酸梭菌对肠黏膜免疫屏障具有重要的保护作用，还能经肠-器官轴发挥全身免疫调节作用，参与构建多层次的宿主免疫防御体系[23]。

丁酸是天然的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，可诱导Foxp3+调节性T细胞（Treg）分化。Hayashi等研究证实，酪酸梭菌产生的丁酸能促进结肠固有层树突状细胞分泌转化生长因子β（TGF-β）与视黄酸，进而促进初始CD4⁺T细胞向Foxp3⁺调节性T细胞（Treg）分化，控制过度的黏膜免疫反应[49]。此外，丁酸可通过抑制HDAC活性，下调巨噬细胞中核因子κB（NF-κB）介导的促炎因子（TNF-α、IL-6、IL-12）转录，同时上调抗炎因子IL-10的表达，发挥抗炎效应[50]。

8 研究展望

肠黏膜远不止是一个“消化吸收”的场所，更是人体免疫防御的前线、代谢调控的枢纽和神经信号的中继站。从肠道局部炎症到全身代谢性疾病、自身免疫病乃至神经精神疾病，肠黏膜破损的身影无处不在。“靶向修复肠屏障”正成为慢病防控的重要突破口。在这一方向中，丁酸作为肠上皮细胞的核心能量底物和多重信号分子，其科学价值日益凸显。随着对产丁酸菌（如酪酸梭菌等肠道基石菌）基础研究的不断深入和临床转化的持续推进，通过补充产丁酸菌重建内源性丁酸水平、修复肠黏膜屏障，正在从理论走向实践。我国在产丁酸菌的产业化方面已处于国际领先水平，青岛东海药业在酪酸梭菌CGMCC0313-1菌株活菌制剂的研发和应用方面取得了一系列成果，为肠黏膜破损的辅助治疗提供了新的工具。肠黏膜的完整，是全身健康的重要基石——让每一个人的肠道屏障都坚不可摧，让每一条“肠漏”的缝隙都被及时修复，这是医学科学和健康产业共同追求的目标。

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