【摘要】肠屏障完整性（Intestinal Barrier Integrity）是指肠道黏膜屏障系统维持其正常结构与功能、选择性允许有益物质通过而阻止有害抗原及微生物入侵肠道内环境的状态[1]。

1 肠屏障的研究历史

随着临床医学的不断发展，慢性疾病、自身免疫病、神经退行性疾病等发病率逐年增高，病因始终扑朔迷离！诸多疑点萦绕在科研领域，直到20世纪60年代，借助先进显微技术，才逐渐叩开肠道微观世界的大门，随着研究的逐渐深入慢性疾病、自身免疫病、神经退行性疾病等竟与肠道息息相关！下面让我们逐步揭开肠道这些神秘的面纱！

萌芽与概念提出期（1960年-1980年）

科学家们利用新技术揭开了肠黏膜屏障的微观面纱，并开始从宏观上认识其与全身性疾病的关系。

1963年：玛莉琳・吉斯特・法夸尔和乔治・埃米尔・帕拉德发现紧密连接（Tight Junction）的超微结构[2]。

1973年：施泰海林等通过高分辨率冷冻断裂复制分析，科学家们发现紧密连接在膜内形成一种“连续的带状网络”[3]。

功能认知与理论深化期（1980年-1990年）

这一时期，肠屏障的“功能”成为研究焦点，其作为“中心器官”的地位被确立，并开始与全身性疾病紧密联系起来。

20世纪80年代末至90年代初：

戴奇、伯格和威尔斯等学者研究证实，肠道不仅是消化器官，更是一个重要的屏障，其功能受损会导致细菌“易位”至全身[4]。

1981年：勒丁格首次报告溃疡性结肠炎患者的结肠上皮细胞存在丁酸β-氧化障碍，这首次将产丁酸菌的代谢产物丁酸的代谢异常与肠道疾病联系起来[5]。

1986年：C. 詹姆斯·卡里科、乔纳森·L·米金斯等学者首次提出肠道被喻为“多器官功能障碍综合征的发动机”[6]。

1988年：威尔莫尔等学者明确提出，肠道在严重损伤或感染的病理生理反应中扮演核心角色，被定义为“外科应激的中心器官”[7]。

1993年：日本京都大学团队首次鉴定出Occludin，这是一种位于紧密连接处的新型整合膜蛋白，确立了紧密连接具备特异性蛋白质组分的分子生物学基础[8]。

1998年：日本京都大学团队进一步发现了Claudin-1和Claudin-2，这两种蛋白与Occludin无序列相似性，但同样定位并功能于紧密连接处，揭示了紧密连接存在多种整合膜蛋白协同调控选择性通透机制，这些发现奠定了“屏障生物学”（Barriology）的分子基石[9]。黎介寿院士在《中国胃肠外科杂志》发表《肠功能障碍》一文，标志着中国学术界对肠道功能的认识从单一的消化吸收，拓展到其屏障等更复杂的功能，国内首次提出“肠功能障碍”理念[10]。

分子机制与系统整合期（2000年-2010年）

2000年：亚历西奥・法萨诺团队发现了一种名为Zonulin的蛋白质，它是肠道紧密连接的关键调节剂，其发现为理解“肠漏”和自身免疫病打开了新的大门[11]。

2004年:英国科学家卡明斯指出肠道健康不仅涉及消化和吸收功能，还包括肠道屏障完整性、肠道菌群的平衡以及肠道免疫系统的稳态，正式提出完整的“黏膜屏障”概念[12]。

2006年：荷兰的埃尔文·G·祖滕达尔等于2006年发表在《Molecular Microbiology》上的《A microbial world within us》指出，我们体内的微生物世界包含了大量的胃肠道菌群，它们在健康和疾病中扮演着重要角色，它不像其他器官那样仅涉及真核组织，而是涉及食物、宿主细胞和微生物之间的相互作用，这宣告了人体是一个与微生物共生的复杂生态系统的观念已形成共识[13]。

2007年：比利时鲁汶大学团队在《Diabetes》发表的研究证实，高脂饮食会导致肠道屏障通透性增加，使得细菌脂多糖（LPS）易位进入血液循环，血浆LPS浓度升高两倍，进而触发低度全身炎症，直接诱导肥胖与胰岛素抵抗，提出了革命性的“代谢性内毒素血症”（Metabolic Endotoxemia）概念[14]。

技术革新与前沿探索期（2010年-2018年）

2015年：凯莱布·J·凯利等人，微生物来源的短链脂肪酸（SCFAs），尤其是丁酸，能够刺激上皮细胞代谢并消耗细胞内氧气，从而导致转录因子HIF-1的稳定和上皮屏障功能的增强,这一发现将产丁酸菌的代谢产物丁酸的作用从单纯的代谢底物提升到了关键信号分子的高度[15]。

2016年：美国加州理工学院团队在《Cell》发表的研究表明，在帕金森病小鼠模型中，肠道菌群是驱动α-突触核蛋白聚集、小胶质细胞激活以及运动缺陷和神经炎症所必需的，为肠道微生物与神经病理之间的因果联系提供了直接实验证据[16]。

2017年：泷石等人的研究明确提出，肠道上皮屏障并非静态物理屏障，而是与肠道微生物组和免疫系统强烈互动的动态结构[18]。上皮细胞、免疫细胞与微生物群之间的密集交流塑造了机体对抗原的特异性免疫应答，在耐受与效应免疫功能之间维持平衡[18]。微生物群组成的变化（即菌群失调）可促进屏障破坏并增加疾病易感性[18]。

2018年：肠黏膜屏障并非一个孤立的静态防线，而是与肠道微生物群落高度协同的动态系统。马滕斯等人在Nature Reviews Microbiology发表的系统综述指出，肠黏膜屏障由上皮细胞及其覆盖的宿主分泌黏液层组成，构成抵御病原性和非病原性微生物的第一道防线[17]。

机制深挖分子通路解析（2019年-2025年）

2023年：巴西南里奥格兰德联邦大学团队揭示在溃疡性结肠炎模型中，丁酸还被发现能够穿越血脑屏障，不仅保护肠道屏障免受氧化损伤，还通过抑制前额叶皮层的神经炎症，揭示了“肠-脑轴”中丁酸介导的系统性保护机制[19]。

2024年：美国、加拿大、中国团队一起揭示了丁酸能够通过抑制HDAC8活性，进而阻断NF-κB信号通路的过度激活，最终上调溶质载体家族成员3（Slc26a3/Downregulated in Adenoma, DRA）的表达，显著改善结肠炎模型中的肠道上皮屏障功能[20]。

广州市第一人民医院团队研究明确指出：经丁酸梭菌干预后，模型小鼠的小肠和结肠肠道屏障损伤减轻，菌群失调得到改善，且G蛋白偶联受体109A（GPR109A）和腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）/过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）信号通路表达增加[21]。丁酸梭菌可改善胰腺和肠道炎症及胰腺损伤，减轻急性胰腺炎诱导的小肠和结肠肠道屏障损伤[21]。

2025年：2025年发表于《欧洲心脏杂志》的一项研究明确指出，“肠道屏障破坏会恶化HFpEF（射血分数保留型心力衰竭）”，与健康对照组相比，HFpEF患者血浆中内毒素、脂多糖结合蛋白（LBP）和脂肪酸结合蛋白（FABP）这三种肠道屏障完整性标志物的水平显著升高，直接证明了患者体内存在肠道屏障功能障碍[22]。李泽成等人研究指出，越来越多的证据表明肠上皮屏障受损促进了代谢功能障碍相关脂肪变性肝病/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的进展[23]。

目前肠屏障研究已经走出了早期仅仅观察现象的阶段，2026年雅各布・L・斯诺德格拉斯等发表在《国际分子科学杂志》的研究表明，在炎症性肠病、2型糖尿病、肥胖、代谢综合征、抑郁症、阿尔茨海默病和帕金森病中均报道了产丁酸菌丰度降低，同时丁酸盐产量相应下降，丁酸盐生物利用度的降低可能是跨越代谢、炎症和神经领域疾病的统一病理生理机制[24]。

2 肠屏障基本结构与功能

肠道黏膜屏障是一个关键的防御系统，保护胃肠道免受有害病原体和毒素的侵害。除了这一保护作用外，它对于调节营养物质吸收、维持免疫稳态和维持肠道微生态也至关重要[25]。该屏障由一个动态而复杂的网络组成，包括机械屏障、化学屏障、生物屏障和免疫屏障，它们协同工作以维持肠道和全身健康[25]。

2.1 机械屏障

机械屏障是由肠上皮细胞（吸收型肠上皮细胞、杯状细胞、肠内分泌细胞、簇细胞以及微皱褶细胞）及其细胞间的紧密连接蛋白复合体构成核心骨架[26]，是其他屏障存在的基础。这些动态蛋白质复合物与肠上皮细胞组成一道“城墙”，产丁酸菌的代谢产物丁酸可以促进紧密连接蛋白的表达，为肠上皮细胞修复“城墙”提供“手续”和“能量”，阻隔有害菌、毒素、生物大分子进入机体，选择性的打开“城门”保证水分和营养物质吸收[27]。

2.2 化学屏障

化学屏障是由杯状细胞分泌的MUC2黏蛋白形成的黏液层以及潘氏细胞等分泌的抗菌肽组成。黏液层的致密黏液结合高浓度抗菌肽将肠腔菌群与上皮细胞分隔开[28]。维持足够的化学屏障厚度依赖于产丁酸菌的代谢产物丁酸，丁酸可以促进杯状细胞分泌MUC2黏蛋白、潘氏细胞分泌抗菌肽，增厚化学屏障，化学屏障像一道“护城河”，隔绝着城外的“敌军”，让有害菌无法攻击“城墙”[29]。

2.3 免疫屏障

由肠道固有层中的免疫细胞（调节性T细胞、巨噬细胞、树突状细胞等）及白细胞介素-10（IL-10）、转化生长因子-β（TGF-β）相关细胞因子构成，核心任务是对食物抗原和共生菌维持免疫耐受，同时对病原微生物保持免疫应答[30]。产丁酸菌的代谢产物丁酸可以安抚‘杀疯了敌我不分’的免疫细胞，减少对自身的伤害；丁酸可以‘训练’免疫细胞，提升免疫细胞的正常战斗力”——这实际上指向丁酸对免疫系统的双向调节作用：一方面抑制过度炎症（“安抚”），另一方面增强免疫功能（“训练”）[31]。

2.4 生物屏障

肠道生物屏障的主体是肠道菌群，这是一个包含细菌、真菌、病毒等多种微生物的复杂生态系统，其中细菌在数量和种类上占据主导地位[32] [34] [32]，而产丁酸菌在维持肠道生态系统结构稳定性和宿主生理功能方面所发挥的不可替代的核心作用被称为基石菌[24]。生物屏障的功能主要为竞争性排斥与定植抗性、调节宿主免疫系统、维持肠道机械屏障、化学屏障完整性、代谢调控与营养合成[33] [34]。

竞争性排斥与定植抗性 生物屏障最直观的作用是防止病原微生物在肠道内定植和繁殖[32] [34] [32]。产丁酸菌等有益菌占据肠道上皮表面的特定受体结合位点物理上阻止病原体的附着；高效摄取肠道内的营养物质如铁、碳源和氮源使病原体因缺乏营养而无法生长；能产生细菌素、过氧化氢、丁酸等短链脂肪酸等抗菌物质，直接抑制或杀灭潜在致病菌[35] [36]，有效抵御外源性病原体的入侵。

调节宿主免疫系统 肠道是人体最大的免疫器官，肠道菌群与宿主免疫系统之间存在密切的双向互动[32] [34] [32]。

产丁酸菌等有益菌作为天然佐剂持续刺激肠道相关淋巴组织GALT促进免疫系统的发育成熟诱导分泌型IgA（sIgA）的产生，sIgA能够包裹细菌限制其运动并阻止其侵入上皮层[36] [33]；巨噬细胞中，丁酸通过GPR109A信号促进抗炎表型（M2样）极化，并抑制促炎细胞因子如TNF-α和IL-6的产生；产丁酸菌代谢产物丁酸能够通过激活G蛋白偶联受体GPCRs、抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）调控免疫细胞（如Treg细胞）的分化和功能，从而维持免疫耐受，防止过度炎症反应[26]。

维持肠道机械屏障、化学屏障完整性 生物屏障与机械屏障、化学屏障并非孤立存在，而是相互依存[32] [34] [32]。产丁酸菌的代谢产物丁酸能够上调紧密连接蛋白如Occludin和Claudins的表达，增强上皮细胞的旁路通透性屏障功能[26]。当生物屏障受损导致有害菌过度生长时，这些细菌产生的毒素如脂多糖LPS可能诱导上皮细胞凋亡或破坏紧密连接导致肠道通透性增加即“肠漏综合征”，进而引发全身性炎症[32] [34] [32]。

代谢调控与营养合成 肠道菌群参与宿主的多种代谢过程，包括碳水化合物发酵、蛋白质代谢、胆汁酸转化以及维生素合成，未被小肠吸收的多糖到达结肠后，被菌群发酵产生短链脂肪酸，这不仅为宿主提供能量还调节血糖血脂代谢[26]。肠道菌群还能合成维生素K、B族维生素等必需营养素[37] [35]。

3 影响肠屏障完整性的因素

影响肠道屏障完整性的因素可系统性归纳为微生物、免疫、信号通路、代谢及环境等多个维度，这些因素通过复杂的相互作用共同调控肠道上皮的物理完整性与免疫稳态[38] [37]。

微生物层面 革兰氏阴性菌释放的LPS可穿透黏液层和上皮屏障进入门脉循环，激活Toll样受体4（TLR4）-NF-κB通路，诱导TNF-α、IL-1β等促炎因子大量产生，进而下调紧密连接蛋白（如occludin、claudins、ZO-1）的表达，显著增加旁细胞通透性[39] [38]。

免疫调控方面 调节性T细胞（Tregs）功能缺陷导致IL-10和TGF-β分泌不足，无法有效抑制效应T细胞（Th1/Th17）的过度活化，后者分泌的IFN-γ和IL-17可直接破坏上皮极性并激活肌球蛋白轻链激酶（MLCK）通路[39] [38]。MLCK磷酸化肌球蛋白轻链II（MLC-2），引发上皮细胞周边肌动蛋白环收缩，强力拉开细胞间隙，造成“泄漏型”通透性增加[40-41][39]。

宿主细胞内信号通路MLCK/Rho激酶（ROCK）通路的过度激活是公认的屏障破坏通路[40-41][39]；AMP活化蛋白激酶（AMPK）作为能量代谢主调控因子，其激活可促进上皮细胞分化与极性建立，并通过抑制NF-κB通路减轻炎症，从而强化屏障功能[42] [40]。

环境与代谢因素 高脂饮食可直接损伤上皮或通过改变菌群间接破坏屏障。特别值得注意的是“肠-肝轴”机制：在MASLD中，肠道屏障通透性增加导致LPS和细菌DNA等病原相关分子模式（PAMPs）持续流入肝脏，激活肝星状细胞和Kupffer细胞，驱动肝脏炎症与纤维化进程[43] [41]。

4 肠屏障功能障碍与健康

肠屏障功能障碍（肠道通透性异常增高）与多种疾病的病理生理过程密切相关[1]。

炎症性肠病：克罗恩病和溃疡性结肠炎患者紧密连接蛋白表达下调，肠道通透性显著增高，屏障功能失调被认为是驱动IBD发病和影响疾病严重程度的关键环节[1]。

代谢性疾病：肠屏障受损导致LPS进入门静脉，激活肝脏炎症通路，参与非酒精性脂肪性肝病、2型糖尿病和肥胖的发生发展[1]。

神经精神疾病：自闭症谱系障碍、抑郁症及肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）患者中均观察到肠道通透性增高和产丁酸菌匮乏[44] [42]。

其他疾病：包括肠易激综合征、自身免疫病等[28]。

5 如何判断肠黏膜屏障是否完整

在现代临床医学与转化医学研究中，单一指标往往难以全面反映屏障的整体功能状态，因此采用多模态、分层级的综合检测策略已成为共识[45] [43]。

粘蛋白与短链脂肪酸

粘蛋白降解产物：直接评估粘液层厚度通常依赖于结肠镜检查时的组织活检，通过PAS染色定量[46] [43]。

短链脂肪酸(SCFAs)：粪便或血液中SCFA水平的降低提示生物屏障功能减弱，国内多家第三方医学检验机构已提供粪便菌群代谢产物检测服务[47] [43]。

5.1 粪便与血清免疫标志物

分泌型IgA (sIgA)：sIgA是肠道黏膜表面最主要的免疫球蛋白，能够中和毒素并阻止细菌黏附。粪便sIgA水平的降低通常提示黏膜免疫防御能力减弱[48] [43]。

防御素与溶菌酶：粪便中的防御素(Defensins)和溶菌酶水平可反映化学屏障的功能状态。这些蛋白质的表达下调往往预示着宿主对病原体的防御能力减弱，但目前主要应用于科研及疑难病例分析[49] [43]。

16S rRNA测序与宏基因组学

通过粪便样本进行高通量测序，评估菌群多样性及关键菌属丰度。菌群失调（Dysbiosis），特别是有益菌（如酪酸梭菌、双歧杆菌、乳酸杆菌）减少和致病菌增加，是生物屏障受损的核心特征[50] [44]。

血清生物标志物检测

二胺氧化酶(DAO)：在国内，DAO检测已广泛应用，具有较高的敏感性和临床可及性[51] [43]。

肠脂肪酸结合蛋白(IFABP)：血清IFABP水平升高直接反映了肠上皮细胞的结构性破坏，其特异性优于DAO，尤其适用于区分小肠与大肠的损伤[52] [43]。

连蛋白(Zonulin)：Zonulin是调节紧密连接开放的关键蛋白。血清Zonulin水平升高通常提示紧密连接功能障碍导致的肠道通透性增加（即“肠漏”）[53] [43]。

脂多糖(LPS)与脂多糖结合蛋白(LBP)：血清LPS及其结合蛋白LBP水平升高是肠道屏障功能障碍导致全身低度炎症的直接证据[54] [43]。

尿液双糖渗透性测试

乳果糖/甘露醇比值（L/M比值）是评估小肠通透性的经典指标[55] [43]。

6 丁酸修复肠屏障的核心通路

产丁酸菌的代谢产物丁酸通过以下多层次机制维持肠屏障完整性：

对机械屏障的保护：丁酸作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）天然抑制剂，提升occludin和claudin-1基因启动子区乙酰化水平，使occludin mRNA增加约8倍，claudin-1蛋白表达提升约5倍[56] [45]。丁酸激活AMPK通路，促进紧密连接蛋白向细胞膜的快速转运[57] [46]。

对化学屏障的调节：丁酸通过HDAC抑制解除MUC2启动子区转录阻遏，同时激活GPR43和GPR109A受体触发黏液颗粒胞吐。丁酸通过GPR43（mTOR和STAT3）上调Reg3γ和β-防御素表达，降低鼠伤寒沙门氏菌的上皮侵袭率[58] [47]。

对免疫屏障的调控：丁酸通过HDAC抑制稳定Foxp3表达，促进调节性T细胞（Treg）分化[59] [48]；通过GPR109A信号诱导树突状细胞分泌TGF-β和视黄酸，间接促进Treg极化[60] [49]；丁酸抑制巨噬细胞M1极化所需的NF-κB活性，减少TNF-α、IL-6等促炎因子转录[61] [50]。

对生物屏障的调控：结肠近端腔内丁酸浓度能达70–140 mM，使局部pH降至5.5-6.0，对肠杆菌科病原菌产生非特异性生长抑制[62] [51]。丁酸还能通过丁酰辅酶A介导的翻译后修饰直接抑制沙门氏菌毒力基因表达[63] [52]。

7 如何补充丁酸

产丁酸菌通过高效生产丁酸，同时调控机械、化学、免疫和微生物四层屏障，是修复肠屏障的核心通路[64] [53]。我国自主研发的基石菌酪酸梭菌CGMCC0313-1菌株已实现产业化，其制剂通过了国家药品监督管理局批准（国药准字S20040084、国药准字S20040088），临床应用20余年，无不良反应，外源性补充酪酸梭菌是补充丁酸最安全的方式[65] [54]。

8 研究进展与展望

酪酸梭菌的临床应用价值不断被挖掘，已从消化系统疾病（腹泻、IBD、IBS等）拓展至代谢性疾病（脂肪性肝病、糖尿病）、免疫及呼吸系统疾病（特应性皮炎、呼吸道感染）、神经系统疾病（阿尔茨海默病、自闭症、癫痫）、肿瘤（结直肠癌、乳腺癌）及儿科营养不良等多个领域，为靶向肠屏障完整性的精准医学干预提供了循证依据[66] [55]。

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