贾静

山西医科大学附属太钢总医院

【摘要】肠黏膜屏障稳态依赖产丁酸菌持续产生丁酸维持。近年研究表明，产丁酸菌匮乏是肠黏膜屏障功能障碍的重要驱动因素之一。产丁酸菌匮乏会导致肠上皮细胞线粒体供能障碍、肠腔氧化应激及菌群定植微环境丧失，进而引发Claudin-2介导的孔道途径、MLCK1介导的渗漏途径及Caspase-3相关非限制性通透途径异常激活，最终导致肠黏膜屏障功能受损、内毒素移位及异常免疫激活。外源补充酪酸梭菌能通过恢复菌群定植微环境、产生抑菌物质、降低氧化应激及促进代谢交叉喂养改善肠道菌群平衡。其代谢产物丁酸能促进恢复生理性低氧微环境，通过转录及表观遗传抑制病理性通透性增加，并通过诱导Treg分化和促进巨噬细胞向抗炎表型极化协同改善肠黏膜屏障功能。现有临床研究表明，酪酸梭菌干预能降低血清、脂多糖结合蛋白（LBP）等反映肠道通透性的生物标志物水平，促进溃疡性结肠炎黏膜愈合，并改善肠易激综合征患者的内脏高敏状态，为肠黏膜屏障功能障碍及相关疾病的防治提供了新的干预思路。

【关键词】肠道基石菌；酪酸梭菌；肠黏膜渗漏；丁酸；肠黏膜屏障

1 引言

炎症性肠病（IBD）全球患病人数已达680万，且患病率在新兴工业化国家中持续上升[1]。肠易激综合征（IBS）影响全球约4%~10%的人口，是消化科最常见的功能性胃肠病之一[2]。在肠外疾病中，代谢相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球最常见的慢性肝病，全球成人患病率约30%且逐年攀升[3]；2021年，全球糖尿病患者总数已达5.29亿，其中2型糖尿病占96.0%[4]。而在神经系统领域，帕金森病（PD）是全球增速最快的神经系统疾病之一，2021年全球患者人数已超过1177万[5]。尽管上述疾病的临床表现各异，但近年来大量研究揭示了一个被长期低估的共性病理环节：肠黏膜屏障功能障碍[6, 7]。上述证据表明，肠黏膜渗漏（即肠道通透性病理性增加）的病理演变呈现一条从局部肠道炎症启动，到肠屏障功能受损与毒素移位，进而通过肠-肝轴、肠-脑轴等途径触发全身性炎症与多器官损伤的进行性病理链条[7]。

1.1 产丁酸菌在肠黏膜屏障稳态中的作用

图1 产丁酸菌酪酸梭菌

酪酸梭菌及其代谢产物丁酸已被确立为维持肠屏障完整、调控黏膜通透性的关键因素[6, 7]。2024年，Wu等发表于《Cell》的研究发现，肠道菌群中存在以产丁酸菌为核心的“基石功能群”，其丰度降低会引发菌群紊乱及肠屏障损伤[8]。产丁酸菌是一类以膳食中难以消化的碳水化合物为底物合成丁酸的功能性菌群，其“基石”地位源于对肠道微生态的系统性支撑—该类菌群丰度下调会引发菌群紊乱，进而影响宿主屏障功能与免疫状态[8]。酪酸梭菌（Clostridium butyricum）是其中研究最为深入、应用最为广泛的代表性产丁酸菌之一[9]。丁酸是酪酸梭菌最主要的代谢产物，也是其发挥屏障保护作用的核心媒介[10]，作为肠上皮细胞最重要的能量来源和关键信号分子，丁酸在维持肠上皮能量代谢、低氧微环境及免疫稳态中发挥着不可替代的作用[11, 12]。综上，酪酸梭菌通过其产物丁酸，从能量供给维系肠黏膜屏障的完整性，进而影响菌群定植、微生态平衡以及免疫调控等生理功能，这亦是其被誉为肠道“基石菌”的功能基础。

肠黏膜屏障由肠上皮细胞、细胞外成分及复杂连接网络共同组成，是维持肠道屏障完整性及内环境稳态的重要结构[13]。酪酸梭菌产生的丁酸参与肠道机械、化学、生物及免疫屏障功能的调节[9, 14]：在免疫与黏膜修复层面，酪酸梭菌能够促进肠黏膜巨噬细胞向抗炎表型极化，并增加IL-10等抗炎介质的产生，从而减轻局部炎症反应并改善肠屏障功能[15]；在机械与化学层面，结肠上皮细胞将吸收的大量丁酸作为线粒体β-氧化的优先能量底物，这一高耗氧的生化代谢过程不仅支持了肠上皮细胞的屏障功能与细胞骨架稳态，更在肠腔内维持了生理性低氧微环境[11]；在生物层面，这种生理性低氧环境限制了兼性厌氧条件致病菌（如变形菌门）的异常扩增[11]。因此，酪酸梭菌及其产生的丁酸是维持肠黏膜屏障能量代谢及微环境稳态的重要因素。当产丁酸菌匮乏时，上皮细胞能量代谢受损及肠腔氧张力升高，进而增加旁细胞通透性，导致肠黏膜渗漏及肠道微生态失衡[12]。

1.2 产丁酸菌产生的丁酸在维持肠黏膜屏障稳态中的作用

丁酸是酪酸梭菌的重要产物，结肠上皮细胞主要以丁酸作为能量底物，吸收了肠腔中约95%的丁酸[11]。丁酸经MCT1和SMCT1转运进入上皮细胞后，在细胞内通过β-氧化及三羧酸循环生成ATP，为上皮细胞代谢及组织修复提供能量，并参与维持肠屏障完整性[11, 14]。不仅如此，短链脂肪酸的线粒体氧化与肠上皮低氧诱导因子（HIF）之间存在相互作用的调控回路[12]。丁酸通过促进上皮细胞的高耗氧代谢，降低局部氧分压并稳定 HIF-1α的转录活性，进而诱导紧密连接相关防护基因的表达，促进生理性低氧微环境的维持[12]。此外，丁酸对肠上皮干细胞增殖与分化的动态调控，依赖于一种非受体介导途径—即“丁酸悖论（Butyrate Paradox）”[11]。在健康的肠隐窝轴上，底部的肠上皮干细胞及未分化细胞优先通过糖酵解获取能量，而非线粒体氧化磷酸化；成熟上皮细胞通过优先线粒体氧化利用丁酸，在肠隐窝轴上形成丁酸浓度梯度，从而减少丁酸暴露于隐窝底部干细胞[11]。然而，当发生产丁酸菌匮乏导致肠道微生态失衡并引发肠黏膜糜烂与溃疡损伤时，表层成熟上皮大量脱落，这一丁酸浓度梯度随之消失[11]；此时，管腔中残留或外源干预进入的丁酸便会扩散至隐窝底部干细胞，进入干细胞的丁酸不再作为能量底物，而是发挥组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂的作用，诱导转录因子Foxo3的表达并导致肿瘤细胞周期停滞或凋亡[11, 16]。上述表明，丁酸对肠上皮细胞的调控具有状态依赖性：屏障正常状态下以能量供应的方式维系屏障稳态，屏障损伤状态下则以HDAC抑制的方式参与修复调控。当酪酸梭菌匮乏时将同时削弱其能量支持与信号调控双重功能，从而导致肠黏膜屏障由稳态走向渗漏。

2 酪酸梭菌匮乏导致肠黏膜渗漏的作用机制与系统危害

2.1 酪酸梭菌匮乏导致肠腔氧化微环境失衡

2.1.1 酪酸梭菌匮乏会破坏菌群“定植微环境”引发微生态失衡

肠黏膜屏障不仅是隔绝肠腔内容物与机体内部的物理防线，更为肠道共生菌群提供了赖以定植的生态位和微环境[13, 17]。完整的肠上皮屏障及其表面黏液层为共生菌提供了稳定的黏附位点，是共生菌群得以定植繁衍的结构基础[14, 17]。然而，该定植微环境的稳态高度依赖酪酸梭菌及其产物丁酸，丁酸作为肠上皮细胞线粒体β-氧化的优先能量底物，满足肠上皮约70%的能量需求，为上皮细胞的增殖、分化和紧密连接组装提供必需的能量支持[11, 18]；同时，丁酸代谢过程中的高耗氧特性能维持肠腔侧生理性低氧状态，为专性厌氧的共生菌提供适宜的定植生态位[11, 12]。产丁酸菌匮乏时，其代谢产物丁酸不足，结肠上皮细胞能量代谢障碍直接导致紧密连接破坏、黏液层变薄及屏障完整性丧失[19]。屏障的破损导致共生菌的定植环境被破坏，共生菌失去稳定的黏附位点和低氧定植环境，定植随之削弱[20]。与此同时，肠腔氧分压升高为兼性厌氧的条件致病菌（如变形菌门）提供了扩增机会，原本受屏障隔离的致病菌得以接触并侵入肠上皮[14, 19]。由此可见，产丁酸菌匮乏首先破坏的是菌群赖以定植的肠屏障微环境。屏障结构完整性的丧失，不仅导致共生菌失去定植生态位而继发菌群失调，更使肠腔内的有害物质（如高毒性脂多糖LPS）得以穿过上皮进入固有层，从而直接导致肠黏膜渗漏的病理进程加快[18, 21]。这种微生态核心功能菌群的失衡，不仅增加抗生素相关性腹泻（AAD）发生风险，更是促进炎症性肠病（IBD）急性暴发以及现代肥胖与代谢综合征的重要病理机制之一[21-23]。

2.1.2 微生态失衡引发的肠腔过氧化与内毒素富集的级联反应

如前所述，产丁酸菌匮乏导致的肠道微生态失衡使肠腔内兼性厌氧致病菌（尤其是变形菌门）大量扩增[24]。变形菌的过度增殖引发双重叠加的病理级联反应，其一，变形菌的大量繁殖伴随其呼吸代谢产生大量活性氧（ROS）与自由基，导致肠腔氧化应激水平显著升高[25]。其二，变形菌细胞壁外膜的主要成分—脂多糖（LPS）随细菌数量增加而在肠腔内大量积聚[26]。蓄积的过量ROS直接对上皮细胞膜磷脂与紧密连接骨架蛋白造成氧化损伤与脂质过氧化损伤，与肠腔LPS高负荷共同加重机械屏障损伤[26]。

在ROS介导的氧化损伤及LPS负荷增加的共同作用下，机械屏障完整性进一步受损，旁细胞通透性增加，促进LPS进入黏膜固有层及门静脉循环，形成代谢性内毒素血症（metabolic endotoxemia）[26]。持续的低水平内毒素暴露会激活全身炎症反应，并参与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、胰岛素抵抗、2型糖尿病及其他慢性炎症相关疾病的发生和发展[27]。

2.2 酪酸梭菌匮乏导致肠黏膜渗漏的病理机制

图2 酪酸梭菌匮乏导致肠黏膜渗漏的病理机制示意图

2.2.1 MLCK1过度激活导致旁细胞通透性增加

前述LPS和ROS持续积累不仅促进局部炎症状态，还进一步激活MLCK1介导的渗漏途径，导致旁细胞通透性增加，肠腔LPS负荷增加及致病菌相关刺激会诱导底层固有层免疫细胞释放TNF-α、IL-1β等促炎因子[18, 28]。在产丁酸菌匮乏的背景下，促炎细胞因子的持续释放会诱导肠上皮MLCK1的表达及活性增加并募集至紧密连接区域[18]。MLCK1持续活化促进Occludin、ZO-1等紧密连接蛋白发生磷酸化解离与病理内吞，导致渗漏途径开放[18]。由此，细菌残片、高毒性LPS及未消化食源性抗原等生物大分子（高达12.5nm）更易通过黏膜固有层，形成LPS移位、炎症反应增强及屏障进一步受损的恶性循环[18, 29]。这一恶性循环不仅将局部炎症急剧放大为炎症性肠病（IBD，尤其是溃疡性结肠炎）的深层黏膜大面积糜烂与急性重症暴发，更会破坏宿主对食物抗原的免疫耐受，增加食物过敏及多抗原致敏风险[18, 30]。

2.2.2 黏液层受损与细菌接触肠上皮的病理机制

在产丁酸菌匮乏的背景下，肠腔内部分微生物为获取生存碳源，会增加糖苷水解酶表达或活性，降解宿主黏蛋白多糖骨架[31]。同时，由于缺乏酪酸梭菌的表观与转录刺激，上皮细胞的MUC2合成及O-聚糖糖基化受到抑制[31]。这种“过度降解与合成停滞”的黏液稳态失衡，导致原本完整的保护性黏液层逐渐变薄、屏障功能受损[21]。

随着黏液屏障的丧失，原本被隔离在肠腔外层的游离条件致病菌直接触膜并黏附于上皮细胞表面[32]。这种严重的“致病菌直接触膜（Bacterial Encroachment）”不仅增加上皮损伤及炎症反应，并与溃疡性结肠炎黏膜炎症、隐窝脓肿形成及疾病活动度增加相关[21, 32]。

2.2.3 Caspase-3介导的上皮细胞凋亡与屏障功能受损

随着局部黏膜持续炎症刺激，旁细胞屏障破坏进一步发展为 “非选择性损伤途径（Unrestricted Pathway）”的激活[18]。在此严重炎症状态下，肠黏膜渗漏已从单纯的“旁细胞间隙通道开放” 进一步表现为“肠上皮细胞群体性死亡与脱落”[18, 33]。TNF-α、LPS等炎症刺激因素激活死亡受体信号通路，诱发Caspase-3依赖性的肠上皮细胞凋亡（Apoptosis）与坏死性崩解[18, 33]。肠上皮细胞脱落增加导致黏膜基底膜直接裸露于高菌量肠腔中，黏膜溃疡形成[18, 33]。这种巨型屏障完整性漏洞进一步丧失了所有分子粒径的过滤与选择功能，致使包括完整活体病原菌在内的微生态毒物能够毫无阻拦地跨越溃疡创面，源源不断地涌入宿主门静脉与体循环系统[18, 34]。这一渗漏途径不仅是临床上重度暴发性溃疡性结肠炎（Fulminant UC）与中毒性巨结肠的核心组织学病变，更是直接引起致死性肠源性脓毒症（Enterogenic Sepsis）与多器官功能障碍综合征（MODS）的最高危底层驱动力[18, 34]。

此外，肠屏障受损导致毒素移位，如通过‘肠-脑轴’影响神经系统生理与病理，并在帕金森病等神经退行性疾病的神经炎症中发挥了重要作用，这种肠粘膜屏障功能障碍在多种中枢神经系统疾病中均有体现[35-38]。

3 酪酸梭菌及其产物调控肠黏膜屏障功能的研究进展

3.1 酪酸梭菌及其产物调控肠黏膜机械屏障的研究进展

上述可知，产丁酸菌匮乏是导致肠黏膜渗漏的根本诱因，酪酸梭菌作为研究最为深入的产丁酸基石菌，其对机械屏障的调控如下：

3.1.1 酪酸梭菌及其产物调控Claudin-2介导的孔道途径

肠上皮旁细胞通透性主要由紧密连接蛋白动态调控，目前分为孔道途径（pore pathway）和渗漏途径（leak pathway）两种功能不同的旁细胞通透模式[18]。孔道途径是一条高容量、具有电荷与粒径选择性的微通道，其孔径上限通常不超过0.6 nm，仅允许水分子及小分子阳离子（如Na[+]、K[+]）通过，而将大部分大分子抗原与微生态毒素阻挡在外[18]。在肠道上皮中，这一选择性孔道主要由紧密连接骨架中的孔道形成蛋白Claudin-2和Claudin-15组装介导[18]。

在炎症性肠病（IBD）等黏膜炎症病理状态下，产丁酸菌匮乏引发局部促炎细胞因子（如 IL-13、TNF-α等）表达升高，诱导肠上皮细胞中CLDN2基因的异常激活与Claudin-2蛋白的异常高表达[18, 39]。Claudin-2在细胞膜上的表达增加，直接导致紧密连接对Na[+]等阳离子的选择性旁细胞漏出增加；而在渗透压梯度驱动下，水分子随之大量向肠腔内分流，削弱了上皮电化学屏障功能，这一过程被认为是导致渗漏性腹泻的重要分子机制之一[18, 39]。

酪酸梭菌产生的丁酸会抑制Claudin-2介导的孔道途径异常开放，丁酸能够调节肠上皮细胞依赖于白细胞介素-10受体（IL-10R）的抗炎信号传导，对致病性通道基因CLDN2的启动子发挥转录抑制作用，下调Claudin-2在上皮紧密连接中的表达水平[18, 40]。通过降低Claudin-2表达，丁酸能减少孔道途径介导的阳离子和水分子异常通透，从而改善渗漏性腹泻并维持肠屏障功能[18, 40]。

3.1.2 酪酸梭菌及其产物调控MLCK1/Occludin介导的渗漏途径

除了仅限小分子与水通过的孔道途径外，肠道旁细胞通透性的第二条，也是导致大分子旁细胞通透性增加的主要途径是“渗漏途径（Leak Pathway）”[18]。与高容量、小孔径的孔道途径不同，渗漏途径容量较低、缺乏电荷选择性，但能允许直径约12.5 nm的大分子通过，包括未完全消化的食源性蛋白、细菌毒素及脂多糖等[18]。

这一渗漏途径的动态调控，主要受长链肌球蛋白轻链激酶特异性剪接变体1（MLCK1）调控[18]。当产丁酸菌匮乏导致肠道微生态失衡，局部炎症因子（如TNF-α、IL-1β）水平升高时，MLCK1被激活并募集至紧密连接下方的肌动球蛋白环（Perijunctional Actomyosin Ring），促进肌动球蛋白调节轻链（MLC）磷酸化[18, 39]。这一过程直接诱导紧密连接蛋白Occludin发生病理性内吞（Endocytosis）与膜空间剥离，从而导致紧密连接屏障的密封功能受损，进而导致紧密连接完整性下降，使得渗漏途径对大分子的通透性增加[18]。大量管腔内毒素、抗原与病原相关分子模式进入黏膜固有层并进入血液循环，这不仅加剧 IBD 肠黏膜持续性溃疡与出血，更是引发肠源性内毒素血症（Enterogenic Endotoxemia）、远端代谢性炎症以及系统性自身免疫疾病的重要机制之一[18, 29]。

酪酸梭菌产生的丁酸通过调节炎症信号及紧密连接蛋白，调控渗漏途径的异常开放[11, 18]。作为一种具有抗炎作用的微生物代谢产物，丁酸通过抑制炎症信号通路活化，降低MLCK1活性并减少Occludin内吞，从而维持紧密连接完整性，降低大分子旁细胞通透性，并有助于减轻肠屏障功能障碍及相关炎症反应[18]。

3.1.3 酪酸梭菌及其产物通过GPCR调控细胞骨架及紧密连接

除胞内代谢与表观调控外，酪酸梭菌的产物丁酸还能直接作为内源性配体，结合并激活肠上皮顶端膜上的G蛋白偶联受体（包括GPR41（FFAR3）、GPR43（FFAR2）和GPR109A）[41]。在疾病防御层面，酪酸梭菌的产物丁酸激活GPR109A会抑制NF-κB等炎症信号，并促进上皮修复和分化[42]；《Nature Reviews Microbiology》期刊上Mukhopadhya等研究表明，该通路具有参与降低慢性炎症向结直肠癌发展的风险[43]。在生物支架层面，酪酸梭菌的产物丁酸通过GPR41/43介导的下游信号级联，能够调控细胞内肌动蛋白（F-actin）骨架的重组与张力平衡[44]。鉴于闭合蛋白-1（ZO-1）可以连接紧密连接跨膜蛋白与胞内F-actin骨架，稳固的F-actin骨架为ZO-1提供稳定的细胞骨架支撑，这就有助于遏制细胞骨架重构导致的紧密连接功能受损，进而促进ZO-1和Claudin-1在细胞膜上的正确定位及稳定表达[44]。

综上，酪酸梭菌的产物丁酸分别通过调控Claudin-2介导的孔道途径、MLCK1/Occludin介导的渗漏途径以及GPCR介导的细胞骨架重构，从转录调控、炎症信号及细胞骨架稳定等多个层面协同调节旁细胞通透性，共同维持肠上皮屏障完整性。

3.2 酪酸梭菌及其产物协同维系化学、生物与免疫屏障的研究进展

3.2.1 酪酸梭菌及其产物促进MUC2表达及O-聚糖糖基化

肠黏膜化学屏障的重要组成部分是杯状细胞（Goblet cells）分泌的黏液层，既能隔离肠腔内容物，又参与抵御病原体侵袭[17, 31]。丁酸作为HDAC抑制剂，不仅能在表观转录水平促进凝胶状黏蛋白MUC2的转录与分泌（即增加MUC2表达），更能深入调控极其复杂的翻译后修饰“O-聚糖糖基化（O-glycosylation）”过程（即改善黏液糖基化组成）[11, 31]。体外结肠上皮细胞模型（如 HT-29）实验证实，酪酸梭菌及其产物丁酸能够上调GALNT7、C2GnT2、ST3Gal3及FUT2等多种糖基转移酶的转录与表达[31]。其中，FUT2介导的岩藻糖基化（Fucosylation）有助于维持黏液层结构稳定，并促进共生菌定植[31]。

丁酸促进MUC2表达并改善糖基化修饰增强了内层黏液层的屏障功能；有助于抑制因黏液变薄与O-糖链短截缺陷引起的“致病菌直接触膜（Bacterial Encroachment）”，是其改善肠屏障功能的重要机制之一[11, 31]。

3.2.2 酪酸梭菌及其产物调控抗菌肽的表达

位于肠隐窝底部的潘氏细胞（Paneth cells）是肠道抗菌肽（AMPs）的重要来源，它们分泌α-防御素（α-defensins）、溶菌酶（Lysozyme）及再生胰岛衍生蛋白（RegIII γ和RegIII β）等多种广谱杀菌物质，有助于维持肠道菌群与上皮之间的空间分离[13, 21]。酪酸梭菌分泌的丁酸通过直接与间接的作用协同固化这一化学屏障：一方面，丁酸作为表观遗传调节剂，通过抑制HDAC促进部分抗菌肽相关基因表达[31]；另一方面，丁酸通过触发黏膜免疫级联，有效促进白细胞介素-22（IL-22）等细胞因子的释放，进而诱导RegIII家族抗菌肽表达[13, 21]。

综上，丁酸通过促进抗菌肽表达及IL-22相关免疫反应，增强肠道化学屏障功能，维持肠腔菌群与肠上皮之间的空间分离，当酪酸梭菌匮乏，丁酸生成不足时，抗菌肽表达下降会导致细菌向隐窝迁移（bacterial encroachment）及细菌移位增加，从而促进肠黏膜炎症，并增加感染相关并发症的风险[13, 21, 31]。

3.2.3 酪酸梭菌及其产物介导Treg分化及巨噬细胞极化的表观遗传调控

在黏膜免疫屏障层面，酪酸梭菌分泌的丁酸作为HDAC抑制剂，通过调控适应性与固有免疫发挥表观遗传调控作用[45]。在适应性免疫中，丁酸能够促进组蛋白H3乙酰化，从而在表观转录水平促进转录因子Foxp3的表达，促进CD4[+]T细胞向调节性T细胞（Treg）分化；增殖富集的Treg能够分泌IL-10和TGF-β等抗炎细胞因子，抑制Th1与Th17细胞所主导的局部促炎反应[45]。在固有免疫层面，丁酸同样依赖其HDAC抑制作用调控巨噬细胞相关基因表达，抑制NF-κB等炎症信号通路活化，丁酸能够促进巨噬细胞向M2样抗炎表型极化，从而减少对TNF-α、IL-6等致病性介质的过度释放[28, 46]。

这种基于表观遗传修饰的“适应性—固有”协同干预，在肠黏膜深层有助于维持肠黏膜免疫耐受（Immune Tolerance），减轻了由炎症因子持续释放诱发的肠道屏障“继发性损伤”，有助于改善克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎相关的黏膜炎症[47, 48]。

3.2.4 酪酸梭菌及其产物调控肠道微生态的研究进展

酪酸梭菌匮乏导致肠屏障的完整性被破坏，使共生菌失去赖以定植的微环境与黏附位点，进而引发菌群失调与致病菌扩增[49]。因此，恢复菌群的定植微环境是重建生物屏障的关键，酪酸梭菌的产物丁酸对该屏障的调控作用已取得多方面进展，其核心在于从“修复定植微环境”层面协同加固生物屏障。

早期研究揭示了丁酸通过耗氧代谢重塑肠腔低氧生态位的机制：Salvi等（2021）阐明丁酸作为结肠上皮细胞线粒体β-氧化的优先底物，其代谢耗氧是维持肠腔生理性低氧的主要驱动力，从而为专性厌氧的共生菌提供适宜的定植生态位，限制兼性厌氧肠杆菌科（变形菌门）的异常增殖[11]。近年来，酪酸梭菌对肠道菌群生态的重塑作用受到关注，鹿凤娇等（2026）综述指出，酪酸梭菌通过代谢交叉喂养增强整个产丁酸功能菌群的代谢输出[14]；Ichiakwa等发现其代谢产生的氢气具有清除活性氧的作用，为共生菌提供更稳定的定植微环境[50]。Hayashi等（2021）在艰难梭菌感染模型中证实酪酸梭菌灌胃显著抑制病原菌定植[51]；Zhao等（2026）在抗生素相关性腹泻模型中进一步验证酪酸梭菌能增强定植抵抗并修复屏障完整性[52]。综上，酪酸梭菌能通过修复定植微环境与重塑菌群生态双重途径加固生物屏障，动物实验已初步验证其增强定植抵抗的效应。

4 酪酸梭菌及其产物修复肠黏膜渗漏的干预策略

4.1 酪酸梭菌修复肠黏膜屏障的多层面策略

4.1.1 修复机械屏障

酪酸梭菌对机械屏障的修复策略体现在三个层面。其一，恢复上皮细胞能量代谢，酪酸梭菌产生的丁酸作为结肠上皮细胞线粒体β-氧化的优先底物，为上皮细胞增殖、分化及紧密连接蛋白合成提供能量支持[11]。其二，上调紧密连接蛋白表达，酪酸梭菌通过抑制PI3K/Akt通路或激活Akt/mTOR通路促进ZO-1、Claudin-1、Occludin等紧密连接蛋白的表达[9, 53]。其三，抑制异常通透途径，酪酸梭菌产生的丁酸通过转录抑制CLDN2表达关闭孔道途径，通过抑制炎症信号降低MLCK1活性以减少Occludin内吞，从而阻断渗漏途径的异常开放[18]。

4.1.2 修复化学与免疫屏障

化学屏障方面，酪酸梭菌产生的丁酸会刺激杯状细胞分化并促进MUC2分泌，同时上调黏蛋白糖基化转移酶表达增强黏液层屏障功能[9, 31]；丁酸还能作为HDAC抑制剂直接促进抗菌肽基因表达，并通过促进IL-22释放间接诱导RegIII家族抗菌肽的表达[13, 21]。免疫屏障方面，酪酸梭菌的产物丁酸通过表观遗传调控促进CD4⁺T细胞向Treg分化，并促进巨噬细胞向M2型极化，从而抑制局部促炎反应、重建黏膜免疫稳态[28, 54]。化学屏障与免疫屏障的修复形成正向协同：黏液层重建为免疫细胞发挥功能提供了适宜的微环境，免疫稳态恢复又减少了炎症因子对杯状细胞的持续损伤。

4.1.3 重塑生物屏障

酪酸梭菌对生物屏障的重塑策略体现在三个层面。其一，恢复定植微环境，酪酸梭菌代谢丁酸过程中的耗氧特性能维持肠腔低氧状态，为专性厌氧共生菌提供适宜的定植生态位[11, 19]；酪酸梭菌代谢产生的氢气能清除活性氧，为共生菌提供更稳定的定植微环境[50]。其二，重建菌群代谢网络，酪酸梭菌通过代谢交叉喂养增强肠道共生菌群的整体代谢输出，促进肠道微生态网络的恢复与稳定[14]。其三，直接抑制致病菌，酪酸梭菌菌株产生的梭菌素对艰难梭菌等肠道致病菌具有直接拮抗活性[14, 49]。

4.2 酪酸梭菌干预肠黏膜渗漏的实验证据

4.2.1 炎症性肠病

在炎症性肠病模型中，Liu等（2020）在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中发现，酪酸梭菌灌胃会减轻结肠炎症状和肠道通透性，增加紧密连接蛋白表达，降低TNF-α、IL-1β和IL-13分泌水平，同时升高IL-10水平并减轻氧化应激，其机制与激活Akt/mTOR信号通路有关[53]。2023年《Microbiology Spectrum》中的研究进一步证实，酪酸梭菌单用或与壳寡糖联用均能调节炎症相关细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10），抑制TLR-4/NF-κB/MAPK信号通路激活，并通过恢复紧密连接蛋白和MUC2表达增强肠道屏障功能[55]。此外，酪酸梭菌还被发现能通过FXR信号通路保护DSS诱导的小鼠肠屏障[56]。上述证据表明，酪酸梭菌在IBD模型中通过修复紧密连接、恢复黏液层及重建免疫稳态等多重途径，系统性逆转肠屏障损伤。

4.2.2 肠易激综合征

在肠易激综合征模型中，Sun等（2018）在《Scientific Reports》发表了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，招募腹泻型肠易激综合征（IBS-D）患者，发现酪酸梭菌干预显著改善患者症状并调节肠道菌群结构[57]。2019年发表的Meta分析19项随机对照试验、共2194例患者，证实酪酸梭菌辅助治疗IBS显著提高临床疗效、降低复发率，且安全性良好[58]。动物实验亦表明，酪酸梭菌通过抑制结肠黏膜低度炎症调节IBS内脏高敏[59, 60]。上述临床与动物实验互为补充，共同证实酪酸梭菌通过修复肠屏障、抑制低度炎症而改善IBS症状。

4.2.3 抗生素相关性腹泻

在抗生素相关性腹泻模型中，Zhao等（2026）在《Microbiology Spectrum》发表的研究建立了幼年小鼠AAD模型，证实酪酸梭菌灌胃能通过调节肠道菌群及其代谢物减轻肠道炎症、增强屏障功能（上调紧密连接蛋白和黏蛋白表达），即使在持续抗生素暴露下仍能显著缓解腹泻症状，该研究从“补充匮乏的产丁酸菌”这一病因学角度出发，验证了酪酸梭菌在肠道微生态遭受外源性破坏时恢复屏障完整性的能力[52]。

4.2.4 艰难梭菌感染

在艰难梭菌感染模型中，Hayashi等在《The Journal of Immunology》发表的研究表明，酪酸梭菌灌胃能显著抑制艰难梭菌定植并改善临床症状，其机制涉及中性粒细胞募集和抗菌细胞因子依赖途径，但独立于GPR43/109A受体通路，该研究表明酪酸梭菌通过增强肠道生物屏障（定植抵抗）和化学屏障（抗菌肽）而发挥保护效应[61]。

4.2.5 急性胰腺炎

在急性胰腺炎相关肠屏障损伤模型中，Deng等（2024）在《Archives of Microbiology》发表的研究发现，酪酸梭菌干预能减轻雨蛙素联合LPS诱导的急性胰腺炎小鼠小肠和结肠的肠道屏障损伤，改善菌群失调，并上调GPR109A/AMPK/PGC-1α表达，该研究从肠外疾病模型角度进一步证实，在炎症背景下，酪酸梭菌干预仍能通过修复肠屏障、改善菌群失调而发挥保护效应，表明其恢复肠道微生态稳态的作用不局限于单一疾病类型[62]。

上述动物实验研究与临床研究为酪酸梭菌产物修复肠黏膜渗漏的干预策略提供了多层次证据。综合现有基础研究与临床证据，酪酸梭菌通过恢复肠道微生态稳态、改善肠黏膜屏障功能及调节黏膜免疫等多种机制，为肠黏膜渗漏相关疾病提供新的微生态干预策略[57, 63]。

5 总结与展望

肠黏膜屏障稳态依赖宿主与肠道微生物之间的动态平衡，其中酪酸梭菌作为产丁酸基石菌，通过其产物丁酸在维持肠道微环境、上皮屏障完整性及黏膜免疫稳态中发挥重要作用[64, 65]。酪酸梭菌产生的丁酸会通过促进结肠上皮细胞线粒体β-氧化代谢、维持肠腔低氧微环境，并结合HDAC抑制及G蛋白偶联受体（GPCRs）信号调控，协同改善紧密连接功能、黏液屏障及黏膜免疫，从多个层面维持肠黏膜屏障稳态[66-68]。当酪酸梭菌匮乏时，其产生的丁酸不足，结肠上皮细胞能量代谢障碍直接导致紧密连接破坏与黏液层变薄，肠黏膜屏障完整性受损，使共生菌失去赖以定植的微环境与黏附位点，进而引发菌群紊乱与致病菌扩增。菌群紊乱进一步加剧肠腔氧化应激与内毒素负荷，形成“产丁酸菌匮乏→屏障完整性破坏→定植微环境丧失→菌群紊乱→屏障进一步损伤”的恶性链条，最终导致肠黏膜渗漏的发生与发展。这一病理过程与抗生素相关性腹泻、炎症性肠病、代谢功能障碍相关脂肪性肝病及2型糖尿病等多种肠道及肠外疾病的发生发展密切相关[10, 69, 70]。

作为研究最为深入的产丁酸基石菌，酪酸梭菌通过恢复菌群定植微环境、参与代谢交叉喂养、抑制致病菌定植以及调节黏膜免疫等多种机制修复肠黏膜屏障功能[14, 18, 31]。动物实验与临床研究均已证实，酪酸梭菌干预能降低反映肠道通透性的血清生物标志物水平，促进炎症性肠病患者黏膜愈合，并改善肠易激综合征患者的临床症状[9, 57, 58]。酪酸梭菌活菌制剂已在亚洲多个国家和地区应用于临床多年，具有较好的安全性，并积累了较丰富的临床研究证据[9, 14]。值得一提的是，在国家863科技计划的支持下，医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心成功筛选出高活性的酪酸梭菌菌株CGMCC0313-1，该菌株是我国自主创研的产丁酸基石菌株代表，也是目前国内外唯一拥有国药准字批文的药用级产丁酸菌。围绕该菌株，研究团队在高密度发酵和微囊化制剂工艺上取得突破，相关核心技术已获得中国和美国发明专利授权（如ZL 200610086642.3、US 7785581及CN01129258.X、US 8092793等），具有完全自主知识产权。基于此开发的酪酸梭菌活菌胶囊和酪酸梭菌活菌散等微生态制剂，已实现规模化生产与临床应用，并经国家药品监督管理局批准为绿标OTC药品，展现出良好的疗效与安全性[71,72]。上述成果为深入探索酪酸梭菌在修复肠黏膜渗漏等领域的作用机制及临床转化，提供了可靠的菌株资源和制剂保障。

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