梁卓焜

佛山复星禅诚医院

【摘要】慢性疾病已成为我国重大公共卫生问题，具有发病率高、疾病负担重、年轻化趋势显著、迁延难愈的特点，我国慢性病相关死亡占总死亡人数90%以上、疾病负担占总体疾病负担80%，严重威胁国民身心健康与生命质量。慢性低度炎症是心脑血管疾病、代谢性疾病等各类慢性疾病共同的核心病理基础，而肠道产丁酸菌匮乏、内源性丁酸不足是诱发肠源性慢性炎症、推动慢性疾病发生发展的关键源头因素，因此探寻肠道产丁酸菌匮乏、内源性丁酸不足这一共性致病源头，对实现慢病源头防控具有重要临床意义。产丁酸菌是维系肠道微生态稳态的核心功能菌群，也是公认的肠道基石菌，其代谢产物丁酸具备修复肠道屏障、抗炎、调控免疫代谢平衡的功能。现有大量基础与临床研究证实，多系统慢性疾病患者普遍存在肠道产丁酸菌丰度下降、丁酸不足的特征，并且产丁酸菌丰度与机体炎症水平、疾病严重程度呈负相关。本文系统归纳了各类慢性疾病进程中产丁酸菌丰度降低、丁酸不足的共性研究证据，深入阐释了产丁酸菌匮乏、丁酸不足通过破坏肠道屏障完整性、诱发内毒素移位，激活NLRP3炎症小体与细胞焦亡通路，放大全身炎症级联反应，扰乱Th17/Treg免疫平衡，进而固化全身性慢性低度炎症、驱动多脏器损伤与慢病进展的核心分子机制。同时，本文梳理了以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌干预多系统慢性疾病的最新研究进展，证实产丁酸菌通过补充丁酸、修复肠道屏障损伤、阻断炎症恶性环路、重塑机体免疫代谢稳态，多靶点改善各类慢病病理损伤，弥补了传统抗炎治疗作用局限、病情易复发的短板。综上，肠道产丁酸菌匮乏、丁酸不足是诱发肠屏障损伤与持续性慢性低度炎症，进而介导多系统慢性疾病发生发展的共性源头机制。产丁酸菌能从源头阻断肠源性炎症致病链条，为各类慢性炎症相关疾病的机制研究与临床源头防控提供全新的理论依据与微生态干预思路。

【关键词】产丁酸菌；丁酸；慢性低度炎症；慢病防治；酪酸梭菌

1 引言

慢性病已成为全球及我国公共卫生体系面临的核心挑战，具有发病率高致死率高、并发症复杂的突出特点，严重损害国民身心健康与生活质量。流行病学数据显示，我国慢性病相关死亡占全部死亡人数的90%以上，慢性病负担占全国总疾病负担的80%[1,2]。心脑血管疾病、代谢性疾病、恶性肿瘤、神经退行性疾病、慢性肾脏病及自身免疫性疾病等慢性疾病目前均呈现广泛流行、年轻化、发病规模持续攀升的态势，全球数亿人群长期受各类慢病困扰，多数疾病缺乏根治性干预手段，病情反复迁延，极易诱发多脏器功能损伤与严重并发症，造成极高的致残与致死风险[3]。因此，挖掘慢性病共同的源头发病机制，建立源头防控策略，是当前慢病基础与临床研究的迫切需求。

现有研究已证实，心脑血管疾病、代谢性疾病、恶性肿瘤、神经退行性疾病、慢性肾脏病及自身免疫性疾病等慢性疾病多种高发慢性疾病，虽然临床表现与发病机制各异，但持续性、非可控性慢性低度炎症是其共同的核心病理基础。相较于具备防御修复作用的急性炎症，慢性低度炎症隐匿持久、难以自行消退，能通过炎症级联反应扰乱机体稳态、诱发氧化应激与免疫紊乱，贯穿慢病发生、发展全过程[4,5]。近年来研究发现，肠道微生态失衡是诱导并维持机体慢性病理性低度炎症的重要原因。2024年，Wu等发表于Cell的研究证实产丁酸菌是维持菌群网络稳定的“基石功能群”，其丰度下降直接导致肠屏障损伤和微生态失衡，其中酪酸梭菌是产丁酸菌中最具代表性的优势功能菌[6]。以酪酸梭菌为核心的产丁酸菌能代谢产生丁酸，该物质能够维持肠道屏障结构完整、抑制机体过度炎症反应、稳定肠道免疫状态，是保障全身炎症免疫平衡的关键功能性代谢产物[7]。当肠道酪酸梭菌等产丁酸菌丰度下降、肠道丁酸不足时，肠道屏障结构受损、通透性异常升高，大量肠源性内毒素发生移位入血[8]。移位的危险信号能被肠道模式识别受体感知，启动机体固有免疫预激反应，激活炎症小体、触发炎症瀑布级联反应，构成慢性炎症的始动环节[9]；与此同时，固有免疫持续分泌的大量促炎介质会进一步诱导适应性免疫分化失衡，阻碍炎症应答消退，使短暂的生理性炎症应答无法正常消退，进而固化为迁延不愈的全身性慢性低度炎症，最终持续驱动多系统慢性疾病的发生与进展[10]。

现阶段临床针对慢性炎症的干预手段存在根本性局限，难以阻断上述肠源性炎症致病链条。非甾体抗炎药、全身糖皮质激素等传统广谱抗炎药物仅作用于炎症下游效应通路，仅能够暂时性缓解炎症临床症状，无法修复肠道屏障损伤、阻断肠源性炎症的源头启动机制，无法从根源阻断慢性低度炎症持续迁延、反复进展，停药后炎症极易反复，无法实现慢病根治[11]。同时，滥用抗生素会无差别杀死肠道有益菌群，进一步加剧以酪酸梭菌为主的产丁酸菌匮乏，持续破坏肠道屏障与炎症免疫稳态，加重全身炎症损伤，形成“产丁酸菌匮乏-炎症持续加重”的恶性循环[12]。综上，现有临床干预方案均无法从根源上阻断肠源性慢性炎症的核心致病通路，亟须围绕产丁酸菌匮乏介导的屏障损伤与抗炎稳态失衡机制开展深入研究，为慢性炎症疾病提供全新的源头干预策略。

基于上述认识，本文系统综述了产丁酸菌在心脑血管疾病、恶性肿瘤、代谢性疾病、神经退行性疾病、慢性肾脏病及自身免疫性疾病等多系统慢性疾病中的产丁酸菌匮乏证据。此外，本文以产丁酸菌匮乏诱发肠道屏障结构损伤、异常激活炎症级联通路、打破机体免疫稳态等核心角度，系统阐释了产丁酸菌匮乏通过诱发并放大全身慢性低度炎症，驱动多系统慢病发生发展的分子机制，并总结了以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌干预上述慢性疾病的相关研究进展，以期为慢性炎症相关性慢病的源头防治与机制研究提供科学的理论依据与新思路。

2 炎症级联反应相关慢性病中产丁酸菌匮乏特征

2.1 心脑血管疾病中产丁酸菌匮乏

动脉粥样硬化是心脑血管疾病的代表性基础病变。一项纳入218例动脉粥样硬化性心血管疾病（ACVD）患者与187例健康人群的宏基因组关联研究结果显示，ACVD患者肠道菌群结构显著异常，多种产丁酸菌丰度显著降低，机体丁酸不足，粪便中丁酸水平明显下降[13]。除动脉粥样硬化外，多种心脑血管疾病均存在产丁酸菌匮乏表现[14,15,16]。Li等通过196例受试者的粪便宏基因组测序发现，与健康对照相比，高血压前期及原发性高血压患者多种产丁酸菌丰度减少，条件致病菌丰度升高[14]。Luedde等利用16S rRNA测序对比20例慢性心力衰竭患者与20例健康对照的肠道菌群发现，心力衰竭患者多种产丁酸菌丰度显著减少，菌群群落结构紊乱[15]。此外，缺血性脑卒中患者也存在产丁酸菌丰度下降，菌群失衡程度与病情及预后密切相关[16]。

2.2 恶性肿瘤中产丁酸菌匮乏

在各类恶性肿瘤中，肺癌致死率最高。一项针对老年非小细胞肺癌（NSCLC）患者的定量PCR研究显示，相较于健康老年人，NSCLC患者产丁酸菌丰度显著降低[17]。结直肠癌具有典型的产丁酸菌匮乏表型。一项2020年针对中国人群的高通量测序研究表明，结直肠癌患者粪便中核心产丁酸菌属丰度显著低于健康人群[18]。研究表明，结直肠腺瘤癌前病变阶段也出现了产丁酸菌群丰度下降，提示产丁酸菌匮乏为结直肠病变早期异常特征之一[19]。肝癌患者也存在显著的产丁酸菌丰度下降、丁酸不足的菌群失衡特征，一项针对晚期肝癌患者的研究发现，患者肠道产丁酸菌属丰度显著降低，且其与肝癌甲胎蛋白（AFP）等临床指标密切相关[20]。除此之外，胶质母细胞瘤、胃癌、胰腺癌、乳腺癌等多种实体肿瘤，均被证实存在不同程度的产丁酸菌匮乏与丁酸代谢异常[21,22,23,24]。

2.3 慢性呼吸系统疾病中产丁酸菌匮乏

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是慢性呼吸系统疾病的代表性病种，肠-肺轴相关研究证实，COPD患者肠道酪酸梭菌、丁酸弧菌等产丁酸菌丰度显著降低，机体丁酸不足，产丁酸菌匮乏特征明确，且菌群失衡程度与病情严重程度、急性发作频率相关[25]。除COPD外，支气管哮喘、间质性肺病等慢性呼吸系统疾病，均存在肠道产丁酸菌匮乏状态，与气道慢性炎症迁延不愈密切相关[26,27]。

2.4 代谢性疾病中产丁酸菌匮乏

产丁酸菌是调控宿主能量代谢的关键菌群，其丰度不足是代谢性疾病发生的始动因素之一[28,29]。2型糖尿病为代表性代谢性疾病，一项纳入近1500名未接受降糖治疗瑞典受试者的大型临床队列研究证实，相较于血糖正常人群，2型糖尿病患者存在产丁酸菌丰度减少、丁酸不足，且产丁酸菌丰度不足与胰岛素抵抗密切相关[30]。除此之外，肥胖症、非酒精性脂肪肝、痛风等多种代谢性疾病，均普遍存在产丁酸菌丰度下降、丁酸不足的表现[31,32,33]。

2.5 神经退行性疾病中产丁酸菌匮乏

阿尔茨海默病为代表性神经退行性疾病。相关研究证实，在Aβ阳性轻度认知障碍（MCI）患者中，大脑Aβ沉积水平与产丁酸菌丰度呈显著负相关，提示产丁酸菌丰度越低，患者脑内Aβ沉积负荷越重，产丁酸菌匮乏与阿尔茨海默病核心病理改变密切相关[34]。除阿尔茨海默病外，帕金森病、肌萎缩侧索硬化等神经退行性疾病，均存在不同程度的产丁酸菌丰度下降，产丁酸菌匮乏与疾病进展密切相关[35,36]。

2.6 慢性肾脏疾病中产丁酸菌匮乏

慢性肾脏病（CKD）是一组以肾脏结构与功能持续性损伤为特征的进展性疾病。研究已证实，CKD患者普遍存在产丁酸菌匮乏、丁酸不足。一项纳入343例人群数据显示，产丁酸菌丰度与CKD进展呈显著负相关[37]。糖尿病肾病、高血压肾损害等作为CKD的常见原发疾病，均被证实存在产丁酸菌丰度降低、机体丁酸不足[38,39,40]。尿毒症是各类病因所致CKD进展至终末期（CKD 5期）的共同病理性结局，为肾功能完全衰竭的最终临床表现。对比52名终末期肾病（ESRD）患者与60名健康对照者的肠道菌群发现，ESRD患者产丁酸菌丰度显著降低，且产丁酸菌丰度与胱抑素C、肌酐、eGFR等肾功能损伤指标显著负相关，证明产丁酸菌匮乏与肾功能损伤密切相关[41]。

2.7 自身免疫与肠道疾病中产丁酸菌匮乏

桥本甲状腺炎是临床最常见的自身免疫性甲状腺疾病，研究表明，桥本甲状腺炎患者普遍存在肠道菌群紊乱，核心表现为产丁酸菌丰度降低，机体丁酸不足，同时伴随致病菌丰度升高，此种产丁酸菌减少、致病菌增多的菌群失衡是介导肠道免疫紊乱、诱发甲状腺自身异常免疫反应的重要原因[41,42]。此外，类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病关节炎、干燥综合征等多种自身免疫性疾病，均被证实存在产丁酸菌丰度下降、丁酸不足的共性菌群紊乱特征[43,44,45,46]。值得注意的是，炎症性肠病（IBD）和肠易激综合征（IBS）作为两类肠道疾病，与产丁酸菌的关系研究尤为深入，产丁酸菌丰度在IBD和IBS患者中均显著降低[47,48]。

3 产丁酸菌匮乏诱发炎症级联反应的核心分子机制

3.1 破坏肠屏障导致内毒素移位

肠道屏障由机械屏障、免疫屏障、化学屏障、生物屏障共同构成，核心作用是隔绝肠道菌群与机体循环的机械与免疫屏障，也是阻滞肠源性炎症启动的第一道防线，产丁酸菌代谢产生的丁酸在维持肠道屏障结构与功能稳态中发挥不可替代的核心作用[49,50]。产丁酸菌代谢产生的丁酸既是结肠上皮细胞能量代谢的核心β-氧化底物，也是重要的信号调控分子，通过激活肠上皮G蛋白偶联受体（GPCR）信号传导或组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性，上调紧密连接蛋白Occludin、ZO-1的表达，同时促进杯状细胞分泌黏蛋白MUC2，协同维持肠道机械屏障与化学屏障的完整性[51,52]。产丁酸菌匮乏引发的丁酸不足，会直接导致结肠上皮细胞能量代谢障碍、损伤修复能力下降，紧密连接蛋白表达显著降低，肠道通透性异常升高，诱发典型“肠漏”，促使肠腔内LPS、HMGB1等PAMPs/DAMPs大量突破肠道屏障、移位入血[52]。多项基础与临床研究证实了产丁酸菌的屏障保护作用：痛风、溃疡性结肠炎模型中，肠道屏障存在严重器质性损伤，补充酪酸梭菌能有效修复损伤的肠道上皮屏障并恢复其功能，减少内毒素移位[53,54]。屏障破损介导的危险信号移位，会持续激活Toll 样受体 4（TLR4），启动下游NF-κB、MAPK（p38、JNK、ERK）通路过度活化[55]。丁酸通过受体信号激活与表观遗传调控双重途径，阻滞NF-κB核转位、抑制促炎基因转录，形成机体抗炎“免疫刹车”[51,55]。在产丁酸菌匮乏、丁酸不足的背景下，TLR4-NF-κB/MAPK通路处于持续异常激活状态，进而上调NLRP3炎症小体组分及pro-IL-1β、pro-IL-18等炎症前体的表达，使固有免疫系统进入炎症“预激”状态，为后续炎症级联反应提供了分子基础[57,58,59]。

3.2 驱动NLRP3炎症小体-焦亡通路活化的机制

炎症预激完成后，胞内第二危险信号的持续蓄积是驱动炎症从预激状态转向爆发损伤的核心关键。产丁酸菌丰度充足的情况下，丁酸通过激活AMPK/PGC-1α通路、稳定线粒体结构功能，从源头减少线粒体ROS（mtROS）生成，同时维持细胞膜离子稳态，抑制钾离子外流与病理性ATP释放[60]，而稳定线粒体功能以减少mtROS释放，并维持细胞膜离子稳态以阻止K[+]外流，这两条途径是阻断NLRP3炎症小体过度激活的核心机制[61]。多项动物模型研究证实，酪酸梭菌干预能显著抑制NLRP3炎症小体组装、降低caspase-1活性亚基表达[62,63]。活化的caspase-1通过双重途径介导炎症爆发与组织损伤：一方面特异性切割pro-IL-1β、pro-IL-18前体，生成大量成熟促炎因子并释放，诱发强烈的局部炎症应答；另一方面剪切GSDMD蛋白，使其N端结构域寡聚化并在细胞膜形成孔道，介导炎症介质外排与细胞焦亡，进一步加重肠道黏膜损伤与炎症扩散[64]。肥胖、糖尿病中模型研究均证实，丁酸能显著下调NLRP3、caspase-1、GSDMD-N等焦亡通路核心蛋白表达，缓解炎症损伤，进一步印证了产丁酸菌匮乏导致的丁酸不足是炎症焦亡失控、炎症爆发的核心诱因[65,66]。

3.3 放大全身炎症级联机制

NLRP3 炎症小体活化后释放 IL-1β、TNF-α 等促炎因子，上述细胞因子可激活 NF-κB 信号通路，形成炎症正反馈环路，上调炎症小体相关组分转录表达，持续放大炎症反应[67]。同时促炎因子诱导趋化因子大量分泌，招募中性粒细胞、单核巨噬细胞浸润肠道损伤部位，浸润的免疫细胞进一步释放ROS与促炎介质，多维度扩大黏膜损伤范围，固化慢性炎症状态[68]。持续破损的肠道屏障无法阻滞炎症介质与LPS移位入血，肠源性炎症信号依托肠-肝、肠-脑、肠-脂肪、肠-血管等多器官轴系扩散至全身，诱发多系统低度炎症损伤[69,70,71,,72]。在肝脏，产丁酸菌匮乏导致的丁酸不足引发肠道LPS移位，持续诱导肝细胞脂肪变性与纤维化，推动代谢相关脂肪性肝病进展[69]；在中枢神经系统中，产丁酸菌匮乏导致的丁酸不足会破坏血脑屏障的完整性，同时阻断丁酸经循环通路进入中枢发挥抗炎作用的通路，从而诱发神经炎症与神经元损伤[70]；在脂肪组织，丁酸通过激活PPARγ，促进脂肪组织Treg细胞增殖，抑制内脏脂肪组织炎症的作用[71]。在心血管系统，产丁酸菌匮乏所致的肠道屏障功能障碍，导致内毒素移位入血，并通过诱发持续的系统性低度炎症，驱动血管炎症病变，从而推动代谢综合征与心血管疾病的发生发展[72]。综上，在产丁酸菌匮乏背景下，炎症正反馈环路驱动局部损伤经多器官轴扩散，最终固化为全身迁延性慢性炎症。

3.4 加剧黏膜免疫失衡的机制

固有免疫驱动的炎症爆发会进一步扰乱肠道适应性免疫稳态，通过Th17/Treg免疫失衡形成继发放大通路，与固有免疫炎症协同作用，阻滞炎症消退，推动慢性炎症长期迁延[73]。产丁酸菌代谢产生的丁酸通过抑制HDAC活性、激活GPR41/GPR43信号，调控树突状细胞成熟表型，促进Treg细胞分化、抑制Th17极化，维持Th17/Treg动态平衡，保障肠道免疫耐受[51]。此外，产丁酸菌代谢产生的丁酸亦能通过抑制HDAC，重塑T细胞能量代谢模式——抑制糖酵解、促进脂肪酸氧化（FAO）与氧化磷酸化（OXPHOS），从代谢层面强化Treg的谱系稳定性与抑制功能，同时削弱致病性Th17的糖酵解依赖性，构成丁酸维持Th17/Treg免疫稳态的代谢维度[74]。肠道失衡的 Th17/Treg 适应性免疫细胞经血液循环浸润全身多器官，放大局部组织炎症，推动代谢紊乱、神经损伤、肝纤维化等病变进展，是局部肠源性炎症演变为全身性慢性炎症的关键助推因素[75,76,77,78,79,80]。

综上，产丁酸菌匮乏、丁酸不足通过破坏肠道屏障、引发内毒素移位，激活NLRP3炎症小体与细胞焦亡通路，放大炎症级联反应；同时扰乱Th17/Treg免疫平衡。二者形成固有免疫与适应性免疫协同驱动的恶性炎症环路，继而诱导持续性全身性慢性低度炎症，成为多系统慢性疾病共同的源头致病链条。

图 1 产丁酸菌匮乏诱发多系统慢性疾病机制示意图

4 产丁酸菌对炎症级联反应相关慢性病的干预作用

4.1 产丁酸菌对心脑血管疾病的干预作用

多项体内动物模型研究充分证实了酪酸梭菌干预对心脑血管疾病的显著治疗效果。在高脂饮食喂养的ApoE基因敲除（动脉粥样硬化）小鼠模型中，连续12周灌胃酪酸梭菌能显著减少小鼠主动脉斑块面积，并降低血清总胆固醇及低密度脂蛋白水平[81]。针对自发性高血压大鼠模型，连续6周灌胃酪酸梭菌能发挥显著降压效果，大鼠收缩压由约189 mmHg降至约139 mmHg[82]。Wang等在TAC诱导的压力负荷性心力衰竭小鼠模型中研究发现，灌胃酪酸梭菌能够显著减轻小鼠心肌间质纤维化程度，下调心肌组织胶原蛋白Ⅰ表达[83]。在局灶性缺血性脑卒中小鼠模型中，丁酸梭菌（又称酪酸梭菌）灌胃干预能有效改善模型小鼠神经功能缺损症状，减小脑梗死体积并抑制脑组织炎症反应[84]。除此之外，肠道产丁酸菌及其代谢产物丁酸同样展现出广谱心血管保护作用，能有效干预高脂血症、心肌肥厚、心肌缺血再灌注损伤、钙化性主动脉瓣膜病等多种心脑血管病变，能够改善机体脂质代谢紊乱、抑制血管及心肌慢性炎症、减轻心肌病理性重构，多维度维护心血管稳态[85]。

4.2 产丁酸菌对恶性肿瘤的干预作用

大量研究证实，以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌能有效抑制肿瘤进展、提升抗肿瘤治疗效果。研究表明，酪酸梭菌干预能有效提升非小细胞肺癌患者免疫检查点阻断治疗的应答率，延长患者总生存期，显著改善临床治疗预后[86]。在结直肠癌中，国际消化病与肿瘤微生态领域顶尖学者、香港中文大学于君教授团队发表于《Cancer Cell》的研究证实，丁酸梭菌能通过抑制IL-6介导的免疫抑制，显著提高抗PD-1疗法在结直肠癌模型中的疗效，有效协同增强免疫治疗效果、逆转肿瘤免疫抑制状态，提升机体抗肿瘤免疫应答水平[87]。针对肝癌，产丁酸菌代谢产生的丁酸通过增强肿瘤组织内自然杀伤细胞（NK细胞）浸润抑制肝细胞癌生长[88]。对于胶质母细胞瘤，上调肠道产丁酸菌丰度、提升机体丁酸水平能重塑肿瘤微环境，有效抑制肿瘤增殖进展，发挥显著的抗肿瘤效应[89]。在胃癌模型中，补充产丁酸菌能有效抑制肿瘤细胞的发生与发展[90]。针对乳腺癌，产丁酸菌干预能显著抑制肿瘤增殖与侵袭，调控机体炎症稳态，抑制肿瘤恶性进展，展现出良好的肿瘤干预潜力[91]。

4.3 产丁酸菌对慢性呼吸系统疾病的干预作用

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是高致残、高致死的慢性呼吸系统危重疾病。已有研究明确证实，产丁酸菌代谢产生的丁酸能通过调节Th17/Treg免疫平衡，有效缓解COPD的炎症浸润与纤维化病理特征[92]。一项纳入97名支气管哮喘儿童患者的临床研究显示，相较于单纯常规治疗对照组，采用常规治疗联合酪酸梭菌活菌散干预的观察组患者，能通过提升产丁酸菌丰度、增加内源性丁酸生成，有效下调Th17/Treg比值，升高血清抗炎因子IL-10水平、降低促炎因子IL-17表达，纠正机体免疫紊乱，同时显著改善患者FEV1、FEV1/FVC等核心肺功能指标，有效抑制气道慢性炎症、改善肺通气功能[93]。此外，在间质性肺病模型中，产丁酸菌代谢产生的丁酸通过直接抑制NF-κB通路，改善肺纤维化[94]。

4.4 产丁酸菌对代谢性疾病的干预作用

美国微生物院院士赵立平团队发表于Cell的研究表明，T2DM患者产丁酸菌丰度与糖化血红蛋白（HbA1c）呈显著负相关，其优势地位通过增强肠道屏障完整性、减轻全身慢性炎症、提高胰岛素敏感性改善血糖控制[95]。Tayyib等人研究发现8至12周糖尿病大鼠接受丁酸梭菌治疗3周后，血糖水平从206.6降至85.1 mg/dL，下降了58.7%[96]。在肥胖症模型中，酪酸梭菌能显著降低肥胖小鼠总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白水平，升高高密度脂蛋白含量，同时有效降低血清IL-6、TNF-α等促炎因子水平，抑制机体脂质代谢紊乱与全身低度炎症反应，改善肥胖介导的代谢异常[97]。针对非酒精性脂肪肝（NAFLD），产丁酸菌干预能对肝脏产生长期保护效果：能显著减少肝脏纤维沉积，并抑制肝癌前病变的形成，最终有效延缓NAFLD向脂肪性肝炎、肝纤维化乃至肝癌等严重阶段进展[98]。在高尿酸血症与痛风领域，Cell发表的开创性研究揭示，人类因尿酸酶基因失活无法自主降解尿酸，约1/3尿酸需经肠道排泄，而肠道产丁酸菌携带保守的尿酸代谢基因簇，将尿酸厌氧降解为丁酸、乙酸和乳酸，是维持血清尿酸稳态的核心代偿机制[99]。

4.5 产丁酸菌对神经退行性疾病的干预作用

在阿尔茨海默病中，酪酸梭菌灌胃能显著改善APP/PS1转基因小鼠的学习记忆能力。机制上，丁酸梭菌一方面通过修复肠道屏障、降低外周促炎因子（IL-6、IL-1β、TNF-α）水平，减少外周炎症对中枢的间接冲击；另一方面经肠-脑轴直接作用于中枢，通过调节JNK/CDK5/GSK-3β通路抑制Tau蛋白过度磷酸化、减少Aβ斑块沉积，并下调Bax/Bcl-2抑制神经元凋亡[100]。在帕金森病中，产丁酸菌代谢产生的丁酸通过调控RAS-NF-κB通路抑制小胶质细胞活化及促炎因子产生发挥神经保护作用[101]。此外，肌萎缩侧索硬化模型研究发现，产丁酸菌代谢产生的丁酸能通过调节自噬、减少SOD1/TDP43蛋白聚集，减轻脊髓运动神经元炎症损伤，缓解肌肉萎缩与运动功能退化[102]。

4.6 产丁酸菌对慢性肾脏疾病的干预作用

糖尿病肾病是糖尿病高发微血管并发症，研究证实，肠道产丁酸菌代谢产生的丁酸能通过下调肾组织纤维化标志物α-SMA表达，有效抑制肾间质纤维化进程，从抗炎、抗氧化、保护肾屏障、抗纤维化多维度改善糖尿病肾病损伤[103]。在高血压肾损害模型中，产丁酸菌代谢产生的丁酸能显著抑制肾脏NF-κB/NLRP3/GSDMD炎症通路活化，减轻炎症和细胞焦亡，并修复溶酶体功能障碍，从而改善高血压肾损伤[104]。针对慢性肾脏病及终末期尿毒症，研究证实，产丁酸菌能有效改善5/6肾切除小鼠的肾功能损伤，并通过其代谢产物丁酸激活肾脏GPR43信号通路，减少尿毒症毒素蓄积，抑制全身低度炎症反应，延缓慢性肾脏病向终末期尿毒症进展[105]。

4.7 产丁酸菌对自身免疫及肠道疾病的干预作用

在桥本甲状腺炎小鼠模型中，产丁酸菌代谢生成的丁酸能改善肠道屏障功能、减轻甲状腺炎症和淋巴细胞浸润程度[106]。在类风湿关节炎（RA）中，产丁酸菌代谢产生的丁酸不仅通过上调紧密连接蛋白修复肠屏障、减轻肠屏障介导的关节炎，还能直接抑制破骨细胞分化和自身抗体产生，调节T、B淋巴细胞的全身免疫应答，从而抑制骨侵蚀与炎症[107]。在系统性硬化症（SSc）疾病极早期给予产丁酸菌干预能通过上调Treg发挥抗炎作用及抗纤维化作用[108]。研究表明，增加产丁酸菌丰度，能通过提升肠道内丁酸水平来恢复肠道屏障完整性，抑制自身免疫异常活化，减轻系统性红斑狼疮疾病的进展[109]。此外，银屑病关节炎、干燥综合征等自身免疫疾病模型研究均证实，产丁酸菌代谢产生的丁酸能通过稳定肠道免疫稳态、阻断慢性炎症级联反应，抑制自身免疫紊乱介导的多组织损伤，展现出良好的临床转化应用前景[45,46,110]。除自身免疫病外，产丁酸菌在炎症性肠病和肠易激综合征这两类常见的肠道疾病中也展现出明确的干预价值。炎症性肠病（IBD）是一种免疫介导的慢性肠道炎症性疾病。动物实验证实，产丁酸菌代谢产生的丁酸能通过上调紧密连接蛋白及MUC2表达以修复肠黏膜屏障、抑制肠道上皮细胞焦亡，并重塑Th17/Treg免疫平衡，从而有效缓解结肠炎症损伤、降低疾病复发风险[111]。此外，在肠易激综合征（IBS）中，江学良等开展的一项纳入240例腹泻型IBS患者的随机对照试验证实，采用酪酸梭菌菌株CGMCC0313-1规律治疗28天后，患者临床总有效率能达到99.2%，症状完全缓解率高达97.5%[112]。

5 总结

产丁酸菌作为肠道微生态的核心功能基石菌群，能通过其代谢产物丁酸介导多器官、多通路的保护性调控作用。现有基础与临床研究一致证实，在心脑血管疾病、恶性肿瘤、慢性呼吸系统疾病、代谢性疾病、神经退行性疾病、慢性肾脏病和自身免疫性疾病及肠道疾病等慢性疾病进程中，患者普遍存在肠道产丁酸菌丰度下降、内源性丁酸不足的特点，且产丁酸菌匮乏程度与机体炎症水平和疾病严重程度密切相关。在分子机制层面，产丁酸菌匮乏导致的内源丁酸不足，会破坏肠道屏障稳态、诱发内毒素移位，启动固有免疫炎症预激；通过破坏线粒体与离子稳态触发NLRP3炎症小体活化与细胞焦亡，介导炎症爆发；依托炎症正反馈环路实现炎症持续放大，推动局部肠道炎症向全身多系统扩散；同时还通过扰乱Th17/Treg免疫平衡，形成固有-适应性免疫双向恶性环路，最终固化持续性慢性低度炎症状态。基于产丁酸菌匮乏、丁酸不足诱发持续性慢性低度炎症的病理机制，本文系统梳理了产丁酸菌干预多系统慢性疾病的相关研究进展，证实以产丁酸菌的微生态干预策略，能有效补充机体丁酸水平、阻断炎症级联瀑布反应、纠正免疫代谢紊乱，改善各类慢性疾病的病理损伤与临床症状。依托产丁酸菌开展微生态干预，能够作用于慢性疾病起始致病环节，阻断产丁酸菌匮乏→肠屏障损伤→慢性炎症→多脏器损伤逐级传导的恶性病理链条，弥补了传统抗炎药物仅作用于炎症下游、无法根治、易复发的临床短板，在多系统慢病的源头防控中展现出广阔的基础研究价值与临床转化前景。

酪酸梭菌作为产丁酸基石菌的代表性菌株，已实现成熟的临床转化应用，在国家863计划重点项目支持下，科研团队成功筛选出高活性优质菌株CGMCC0313-1，并完成高密度发酵、微囊化制剂等关键工艺开发，实现菌株规模化、标准化生产，且该菌株制剂已获批国家绿标OTC药品，临床应用安全性与有效性得到充分验证[112,113,114]。我国上述研发成果为阐明酪酸梭菌作为产丁酸基石菌在炎症级联反应中的作用机制及临床转化，提供了可靠的菌株资源与制剂保障。

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