孙淑珍

郑州大学第一附属医院消化科

【摘要】心脑血管疾病、恶性肿瘤、慢性呼吸系统疾病和糖尿病构成全球非传染性疾病负担的主体。慢性低度炎症以持续、低水平的免疫激活为特征，是上述疾病进展的共同病理基础，现有治疗主要作用于下游炎症通路，难以从源头遏制肠道菌群失衡及屏障损伤等异常。产丁酸菌是维持肠道微生态与免疫稳态的基石菌，其丰度匮乏通过肠屏障损伤、毒素移位、免疫紊乱等途径，诱发并持续驱动全身慢性低度炎症及相关疾病进展。本文系统综述产丁酸菌匮乏诱发慢性低度炎症的病理机制，分析慢性低度炎症促进四类主要慢性疾病进展的分子基础，并结合临床研究总结产丁酸菌的干预机制及应用价值，为慢性低度炎症及相关疾病的微生态干预提供理论依据。

【关键词】慢性低度炎症；产丁酸菌；肠屏障；酪酸梭菌；基石菌；免疫稳态；慢性非传染性疾病

1 引言

慢性非传染性疾病已成为全球主要公共卫生负担之一。全球疾病负担研究数据表明，2021年全球至少有4300万人死于慢性非传染性疾病，已经成为全球死亡和期望寿命损失的主要来源。其中，心脑血管疾病、恶性肿瘤、慢性呼吸系统疾病和糖尿病分别造成至少1900万、1000万、400万和超过200万例死亡，合计占慢性非传染性疾病过早死亡的80%[1,2]。尽管四类疾病的病理过程和主要靶器官各不相同，但大量研究已经证实，持续性免疫激活所形成的慢性低度炎症是贯穿其发生发展的共同病理基础[3,4]。

慢性低度炎症是指在无明显急性感染和典型局部炎症表现的情况下，机体免疫系统长期处于低水平、持续或反复激活的病理状态，主要表现为先天免疫持续激活，并伴随适应性免疫调节异常[5]。该状态常伴有超敏C反应蛋白、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-等炎症指标轻度升高，但目前尚无统一的临床判定标准[6,7]。与具有防御性和自限性的急性炎症不同，慢性低度炎症刺激炎症因子持续释放，并使氧化应激、细胞损伤和修复失衡长期并存，逐步破坏代谢调节、组织稳态与免疫平衡[8]。炎症反应与组织损伤相互促进，进一步降低组织修复能力和器官功能储备，增加疾病持续进展、多病共存及不良结局的风险，成为构成慢性非传染性疾病高致死、高致残和长期迁延的重要病理基础[9]。

目前，临床尚未建立针对慢性低度炎症的统一诊断与治疗路径，现有治疗主要围绕不同疾病的危险因素控制、靶器官保护和临床终点改善展开。针对持续性炎症反应，临床常对症采用非甾体抗炎药、糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂等进行干预[10]。CANTOS研究证实，靶向白细胞介素-1可降低既往心肌梗死且hs-CRP升高人群的复发性心血管事件，但同时增加致死性感染风险[11]。

此类药物虽能抑制炎症反应、减轻组织损伤并缓解相关症状，但仍存在一定局限：第一，作用靶点集中，主要干预下游炎症通路，难以纠正产丁酸菌匮乏诱导的肠屏障损伤、菌群紊乱等上游病因，易反复发作；第二，长期使用会增加胃肠道损伤、肝肾功能异常及继发感染等风险；第三，对肠源性慢性低度炎症效果有限，难以从源头阻断炎症[12]。因此，围绕肠道微生态挖掘维持肠道屏障功能和黏膜免疫稳态的核心功能菌群，成为从源头遏制慢性低度炎症及相关疾病的前沿医学热点研究领域。

随着肠道微生态研究不断深入，产丁酸菌的基石性作用逐渐明确。2024年，美国微生物科学院院士赵立平等在Cell发表研究，识别出对维持人体健康具有关键作用的肠道“基石功能群”，为产丁酸菌的基石性定位提供了依据[13]。2026年美国詹姆斯麦迪逊大学Bisi T. Velayudhan团队发表综述，进一步将产丁酸菌定义为肠道基石功能群，并将酪酸梭菌列为该功能菌群中的代表性菌种，在保护肠道屏障、调控免疫、维持机体健康中发挥核心作用[14]。

产丁酸菌匮乏是诱发慢性低度炎症的根本原因。其丰度匮乏导致丁酸不足，肠屏障功能受损，进而导致免疫紊乱，驱动慢性低度炎症形成[15-17]。慢性低度炎症则会诱导心脑血管疾病中的血管炎症与斑块进展、恶性肿瘤中的促恶性肿瘤炎症微环境、慢性呼吸系统疾病中的肺部及系统性炎症，以及糖尿病中的免疫代谢炎症与胰岛素抵抗，驱动慢性非传染性疾病的发生发展[18-20]。

基于上述研究基础，本文系统综述慢性低度炎症的概念、病理危害及现有干预局限，重点阐述产丁酸菌匮乏导致慢性低度炎症的病理机制，分析慢性低度炎症促进四类慢性非传染性病的分子基础，并总结以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌在恢复微生态功能、修复肠屏障和调节免疫炎症方面的干预机制、临床研究及应用前景，为慢性低度炎症及相关疾病的微生态干预提供理论依据。

2 产丁酸菌匮乏诱发慢性低度炎症的病理机制

产丁酸菌作为肠道基石菌，其分泌物丁酸又称酪酸，是结肠上皮细胞的主要能量底物，参与维持肠屏障完整性和黏膜免疫稳态[21]。多项研究显示，慢性炎症和代谢异常状态伴随产丁酸菌丰度下降；基础研究进一步表明，产丁酸菌匮乏造成的丁酸供给不足会引起微生态失衡、肠屏障功能受损和黏膜免疫调节能力下降[22-24]，在此基础上，以LPS为代表的肠源性毒素移位增加，持续激活先天免疫，最终驱动慢性低度炎症形成[25]。

图1 产丁酸菌匮乏诱发慢性低度炎症的病理机制

2.1 产丁酸菌匮乏破坏肠道微生态稳态

产丁酸菌通过底物竞争、生态位占据和有机酸生成维持肠道定植抗力。其分泌物丁酸有助于维持肠腔pH，抑制条件致病菌黏附和过度增殖。同时与双歧杆菌等底物降解菌形成交叉营养关系，维护肠道微生态稳定[26-28]。

产丁酸菌匮乏导致丁酸分泌不足，菌群交叉营养和定植抗力减弱，条件致病菌获得更多空间，肠道菌群结构及代谢功能随之失调。丁酸对肠道厌氧生态的调节与结肠上皮过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）介导的能量代谢密切相关。结肠上皮细胞摄取丁酸后，通过激活PPARγ并促进线粒体β氧化，在产生能量的同时消耗局部氧气，从而维持上皮低氧状态和肠腔厌氧环境[29]。PPARγ信号还能抑制编码诱导型一氧化氮合酶的Nos2表达，限制肠腔硝酸盐生成，减少兼性厌氧菌可利用的呼吸电子受体。

产丁酸菌匮乏导致丁酸不足还会降低结肠上皮线粒体β氧化和氧消耗，使肠腔氧及硝酸盐的生物可利用度增加，为肠杆菌科等兼性厌氧菌的呼吸生长提供条件，促使肠道生态环境向兼性厌氧菌倾斜。Donohoe等阐明了丁酸支持结肠上皮能量代谢的作用，Byndloss等进一步在小鼠模型中揭示了“产丁酸菌匮乏—丁酸不足—上皮耗氧减少—肠腔氧化—兼性厌氧菌扩张”的调控机制[15,21]，阐明了产丁酸菌匮乏导致微生态失衡的生态机制。

综上，产丁酸菌匮乏导致丁酸不足，削弱菌群交叉营养和定植抗力；随后通过改变结肠上皮能量代谢及肠腔氧化还原环境，促进兼性厌氧菌扩张，进一步压缩严格厌氧产丁酸菌的生态空间。形成“产丁酸菌丰度下降—丁酸不足—厌氧生态破坏—兼性厌氧菌扩张—产丁酸菌丰度进一步下降”的病理环路，为后续肠屏障损伤及毒素移位奠定微生态基础。

2.2 产丁酸菌匮乏损害肠屏障功能

肠屏障是维持肠腔环境与宿主体内环境相对隔离的关键防线，由生物屏障、化学屏障、机械屏障和免疫屏障共同构成[30]。生物屏障主要依靠共生菌的生态占位、底物竞争和代谢产物限制条件致病菌扩张；化学屏障由黏液层、黏蛋白2（MUC2）及抗菌肽等组成，能够减少微生物与上皮表面的直接接触；机械屏障以连续排列的肠上皮细胞及紧密连接结构为主体，控制肠腔物质的选择性通过；免疫屏障则由肠相关淋巴组织、黏膜免疫细胞和分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A，sIgA）等构成，负责识别和清除接近上皮的微生物[31]。四类功能屏障相互协同，共同维持肠腔与黏膜固有层之间的空间隔离。

在生物屏障层面，产丁酸菌匮乏导致丁酸供给不足，进而降低菌群代谢协作和定植抗力，使条件致病菌扩张；肠杆菌科等革兰阴性条件致病菌增加后，脂多糖（LPS）负荷及其与肠黏膜接触的机会随之增加，加重局部免疫刺激[32,33]。

在化学屏障层面，产丁酸菌分泌的丁酸参与调节杯状细胞功能和MUC2黏蛋白表达，支持黏液层形成与更新[34]。丁酸供给不足会降低黏液层的厚度和稳定性，减弱肠腔微生物与上皮细胞之间的空间隔离，使细菌及其表面成分更易接近肠上皮[35]。Gaudier等的研究表明，产丁酸菌分泌的丁酸能够差异性调节多种黏蛋白基因表达，维持化学屏障的稳定性[36]。

在机械屏障层面，产丁酸菌分泌的丁酸为结肠上皮细胞提供重要的代谢底物，并促进闭锁小带蛋白1（ZO-1）、occludin和claudin-1等紧密连接蛋白的组装与定位。在Caco-2细胞模型中，丁酸能够促进紧密连接蛋白重新分布和连接结构组装，提高跨上皮电阻；后续研究进一步发现，丁酸能够促进claudin-1转录并增强屏障完整性[37,38]。

在免疫屏障层面，产丁酸菌代谢产生的丁酸可通过调节结肠树突状细胞功能，促进转化生长因子-1和视黄酸生成，进而诱导B细胞发生非T细胞依赖性免疫球蛋白A类别转换，增强分泌型免疫球蛋白A（sIgA）介导的黏膜免疫隔离。产丁酸菌匮乏导致丁酸供给不足，使树突状细胞介导的IgA类别转换减少，降低sIgA对微生物黏附及上皮接触的限制能力，增加局部免疫刺激[31,39]。肠屏障受损后，LPS等肠源性毒素更易跨越肠上皮发生移位，持续刺激黏膜免疫系统。

2.3 肠屏障损伤导致毒素移位

产丁酸菌匮乏导致丁酸供给不足，引起肠屏障功能受损，使以LPS为代表的肠源性毒素跨越肠上皮，进入黏膜固有层、门静脉、肠淋巴或体循环，这一过程称为毒素移位。LPS具有内毒素活性，是构成慢性低度炎症相关毒素移位的主要诱因[16,17]。

毒素移位主要通过三条途径发生。第一，紧密连接结构松动后，LPS可经上皮细胞间的旁细胞通路进入黏膜固有层；第二，LPS及携带LPS的细菌外膜囊泡可经上皮细胞内吞和跨细胞转运穿过屏障；第三，在膳食脂质吸收过程中，LPS会伴随乳糜微粒的形成和转运，经肠淋巴系统进入体循环[40,41]。Akiba等通过体内示踪研究直接观察到肠腔LPS在脂质吸收过程中跨越小肠屏障并进入淋巴循环，为脂质吸收促进毒素移位提供了实验依据。

经旁细胞和跨细胞途径进入门静脉的LPS首先到达肝脏，并被库普弗细胞、肝窦内皮细胞等固有免疫细胞识别；经淋巴途径吸收的LPS则通过胸导管进入体循环。持续毒素移位造成循环LPS活性升高，形成代谢性内毒素血症，并伴随LPS结合蛋白、可溶性CD14等内毒素应答指标改变[42,43]。循环LPS及其宿主应答共同增加黏膜、肝脏和外周组织受到的先天免疫刺激[44]。Cani等在高脂膳食小鼠中观察到循环LPS相关指标升高，并发现持续低剂量LPS会诱导低度炎症和胰岛素抵抗形成，为毒素移位诱导代谢性疾病发生提供了实验依据[17]。

2.4 毒素移位经免疫持续激活加剧慢性低度炎症

进入黏膜固有层和循环系统的LPS首先与LPS结合蛋白(LBP)结合，经分化抗原簇14（CD14）递呈至髓样分化因子2/Toll样受体4（MD-2/TLR4）复合物，激活巨噬细胞、树突状细胞、库普弗细胞及血管内皮细胞中的先天免疫信号[45]。TLR4下游的核因子和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路能促进肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6及趋化因子表达；核因子还能通过上调NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）和白细胞介素-1前体表达，完成NLRP3炎症小体的预激[25]。

屏障损伤和代谢应激产生的细胞外三磷酸腺苷、钾离子外流、线粒体功能障碍及活性氧积聚等信号，能够进一步促进NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白（ASC）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1前体组装，完成炎症小体活化。活化的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1将白细胞介素-1β和白细胞介素-18前体加工为成熟细胞因子，从而加剧局部及系统性炎症反应[46]。由此，持续性LPS暴露主要提供炎症小体预激信号，组织损伤和代谢应激则进一步提供活化信号，二者共同维持炎症反应。

低剂量、反复或持续的LPS暴露还会引起选择性免疫重编程。表现为部分炎症持续存在，同时部分促炎基因对再次刺激的反应降低，即内毒素耐受[47]。在肥胖、糖脂代谢异常和氧化应激等背景下，持续毒素移位与宿主危险信号共同作用，使部分先天免疫程序保持低水平激活[48]。

同时，产丁酸菌匮乏会降低肠道黏膜的免疫调节能力。丁酸能够激活游离脂肪酸受体2（FFAR2）和羟基羧酸受体2（HCAR2），并抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性，调节巨噬细胞、树突状细胞和T淋巴细胞功能，促进叉头框蛋白P3阳性调节性T细胞分化及白细胞介素-10产生[49,50]。产丁酸菌分泌的丁酸其免疫调节功能主要作用于肠黏膜，还能通过肠屏障、肠内分泌、肝脏代谢和免疫细胞迁移等途径实现[51]。产丁酸菌匮乏还会使黏膜免疫耐受减弱，进一步加剧持续毒素移位引起的炎症反应[52,53]。

持续产生的炎症因子和活性氧又会干扰紧密连接结构、上皮修复及结肠上皮能量代谢，增加肠道通透性，促进兼性厌氧菌扩张，使产丁酸菌的生态空间进一步缩小[54,55]。综上，产丁酸菌匮乏导致丁酸供给不足，继而引起肠屏障功能受损、毒素移位增加、黏膜免疫调节能力下降，导致先天免疫持续激活。持续炎症又会反向损害肠屏障和上皮代谢；最终形成“产丁酸菌匮乏—肠屏障受损—毒素移位—先天免疫持续激活—屏障与厌氧生态进一步受损”的病理链条，导致肠道炎症向全身慢性低度炎症发展。

3 产丁酸菌匮乏驱动相关慢性疾病进展

慢性低度炎症使部分炎症指标持续轻度升高或呈反复异常，并持续影响血管内皮、肠黏膜、肺组织及胰岛素靶器官，驱动多种慢性疾病进展。在心脑血管疾病、恶性肿瘤、慢性阻塞性肺疾病和2型糖尿病等慢病中，慢性低度炎症分别表现为促进斑块进展与不稳定、塑造促肿瘤微环境、加重肺组织损伤与重塑以及加剧胰岛素抵抗和细胞功能损伤[56-59]。

3.1 心脑血管疾病中产丁酸菌的匮乏

产丁酸菌匮乏导致的持续性炎症负荷会激活血管内皮细胞和循环单核细胞，促进氧化应激、免疫细胞募集及凝血反应，从而加重血管壁炎症并导致心脑血管疾病的发生进展。其中，动脉粥样硬化及斑块破裂或侵蚀后形成的动脉血栓，是缺血性心脏病和动脉粥样硬化性缺血性卒中的共同病理基环节[60]。

以动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）为例，其核心病理过程是含载脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）的脂蛋白在动脉内膜滞留和修饰。修饰脂蛋白及其诱导的细胞应激可引起血管内皮活化，促进单核细胞募集、巨噬细胞分化及泡沫细胞形成[61]。慢性低度炎症连接脂质沉积与血管壁损伤，持续推动斑块形成、进展和不稳定。

产丁酸菌匮乏所引起的慢性低度炎症会进一步增强血管内皮核因子κB信号，上调血管细胞黏附分子-1和细胞间黏附分子-1表达，促进单核细胞进入动脉内膜。胆固醇结晶和坏死细胞释放的损伤相关分子还可激活NLRP3炎症小体—白细胞介素-1β—白细胞介素-6通路，扩大斑块局部炎症。随着泡沫细胞死亡、坏死核心扩大及基质金属蛋白酶介导的细胞外基质降解，纤维帽逐渐变薄，最终导致斑块破裂和继发血栓形成[61,62]。由毒素移位产生的持续性肠源性炎症刺激通过作用于血管内皮和斑块免疫细胞，促进上述炎症过程。Jie等对218例ASCVD患者和187名对照者开展的宏基因组研究发现，ASCVD患者肠道菌群组成及代谢功能发生改变，并伴有肠杆菌科和部分链球菌增加，为肠道菌群改变与ASCVD之间的联系提供了关联证据[22]。因此，产丁酸菌匮乏通过“丁酸不足—肠屏障受损—毒素移位—慢性低度炎症形成—血管壁炎症加剧”的病理链，持续增加ASCVD炎症负荷[63]。脂质沉积、血管壁炎症和系统性免疫激活相互促进，最终导致形成斑块持续进展与不稳定的病理环路。

3.2 恶性肿瘤中产丁酸菌的匮乏

恶性肿瘤发生发展涉及基因突变、表观遗传异常、细胞代谢重编程及免疫逃逸等多阶段改变。产丁酸菌匮乏导致慢性低度炎症，持续的炎症反应通过活性氧和活性氮增加DNA损伤，并激活NF-κB及白细胞介素-6/Janus激酶（JAK）/信号转导及转录激活蛋白3（STAT3）等信号，促进异常细胞存活、增殖和组织修复，同时募集免疫抑制性细胞，形成有利于恶性肿瘤生长、血管生成和侵袭的局部微环境[16,57]。

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是产丁酸菌匮乏所致慢性低度炎症促进恶性肿瘤进展的代表性疾病。产丁酸菌匮乏导致LPS与结直肠黏膜免疫细胞的接触增加，持续激活上皮细胞和髓系细胞中的NF-κB信号，促进肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β和白细胞介素-6表达。炎症细胞释放的活性氧、活性氮及蛋白水解酶可增加上皮细胞DNA损伤和基因组不稳定性；白细胞介素-6/JAK/STAT3信号则进一步促进异常细胞增殖、抗凋亡和损伤后修复。在结肠炎相关癌小鼠模型中，Greten等证实髓系细胞和上皮细胞NF-κB信号分别促进炎症因子产生和异常细胞存活[64]。Grivennikov等的研究表明髓系细胞来源的白细胞介素-6通过STAT3促进恶性肿瘤起始细胞增殖和存活[65]，上述动物研究建立了持续黏膜炎症促进炎癌转化的机制联系。人体队列研究表明，溃疡性结肠炎患者持续处于低度炎症状态与结直肠肿瘤发生风险升高密切相关，为持续低度炎症促进CRC进展提供了临床支持[66]。

在肺癌中，产丁酸菌匮乏诱发慢性低度炎症则通过增加全身炎症负荷，驱动肺部肿瘤微环境形成。肺癌模型研究显示，白细胞介素-6/JAK/STAT3信号持续激活能够促进肿瘤细胞增殖、血管生成及免疫抑制。Caetano等在K-ras突变肺癌小鼠模型中发现，阻断白细胞介素-6能够抑制肿瘤细胞STAT3活化和增殖，减少M2型肿瘤相关巨噬细胞及髓源性抑制细胞，并增强抗肿瘤免疫反应[67]。Kuo等进一步发现，巨噬细胞来源的白细胞介素-6能通过STAT3信号上调CD8⁺T细胞程序性死亡受体1表达，促进免疫抑制性肺癌微环境形成[68]。

综上，肠道内产丁酸菌匮乏导致丁酸供给不足、肠屏障损伤、毒素移位，诱发并维持慢性低度炎症。在CRC中，该病理过程持续加剧黏膜炎症并促进炎癌转化；在肺癌中，则通过增加系统性炎症负荷及强化免疫抑制性信号，推动促肿瘤微环境形成，由此构成了恶性肿瘤发生发展的病理基础。

3.3 慢性呼吸系统疾病中产丁酸菌的匮乏

慢性呼吸系统疾病主要表现为气道上皮持续损伤、氧化应激、免疫调节异常及组织重塑。产丁酸菌匮乏导致慢性低度炎症，会持续增加机体系统性炎症负荷，进而扰乱肺部巨噬细胞、树突状细胞和淋巴细胞功能，破坏气道免疫防御与组织修复，并通过肠—肺轴加剧肺部炎症。

以慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）为例，其病理改变包括小气道炎症与重塑、肺实质破坏、黏液分泌增加及持续性气流受限。人体肺组织病理研究显示，小气道壁增厚、炎性黏液渗出及免疫细胞浸润随COPD严重程度增加，为持续性肺部炎症导致疾病进展提供了病理学依据[69]。

COPD的炎症反应经由肺部扩展至全身，肺内持续产生的炎症因子、反复急性加重、组织缺氧及氧化应激均通过增强全身急性期反应，使循环炎症因子长期处于较高水平。持续性系统性炎症引起血管内皮功能异常、骨骼肌蛋白分解和线粒体代谢障碍，导致运动耐量下降、肌肉功能减退，并增加心血管和代谢性共病负担[70]。ECLIPSE队列研究在COPD患者中识别出持续性系统性炎症表型，患者在3年随访期间具有更高的急性加重率和全因死亡风险，表明系统性炎症与COPD临床进展及不良结局密切相关[71]。

以LPS为代表的毒素移位进入循环后，通过激活外周单核细胞和血管内皮的模式识别受体信号，增加机体基础炎症水平，导致肺部免疫反应和组织修复[72]。研究证实，COPD 患者体内由产丁酸菌匮乏引发的肠道菌群紊乱，与系统性炎症指标存在显著相关性[23]。因此，在COPD病理过程中，产丁酸菌匮乏导致的慢性低度炎症，持续加剧小气道炎症、肺实质损伤及肺外功能异常，成为驱动COPD进展的病理基础[73]。

3.4 糖尿病中产丁酸菌的匮乏

糖尿病包括多种病理类型，其中1型糖尿病（type 1 diabetes，T1D）以自身免疫介导的胰岛β细胞破坏为主要特征，2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）则以胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能进行性减退为核心病理改变。产丁酸菌匮乏造成丁酸供给不足，导致肠屏障功能受损、免疫调节能力下降。作为构成糖尿病进展的病理基础，其在T1D和T2D中的下游作用机制有所不同。

在T1D中，产丁酸菌匮乏导致丁酸供给不足，抑制调节性T细胞分化、免疫调节功能下降及白细胞介素-10产生减少，同时增加肠道通透性，使微生物抗原及炎症刺激更易接触黏膜免疫系统。黏膜免疫耐受破坏进一步促进自身反应性T细胞活化，并加重其对胰岛β细胞的免疫攻击。NOD小鼠研究显示，提高肠道丁酸供给能够增强调节性T细胞功能、改善肠屏障并降低白细胞介素-21水平；补充酪酸梭菌CGMCC0313-1也能调节肠道及胰腺相关免疫环境，减轻胰岛炎和β细胞损伤[74,75]。

宏基因组研究显示，产丁酸菌丰度下降是T2D患者的病理特征之一，并伴随部分机会致病相关菌群增加及菌群代谢功能改变[76,77]。产丁酸菌匮乏导致丁酸不足，进而引起结肠上皮能量代谢异常、黏液层稳定性下降、紧密连接受损和黏膜免疫调节能力降低，使肠道通透性升高并促进LPS等毒素移位。进入循环的LPS能经LBP/CD14/TLR4信号激活肝脏、脂肪组织和骨骼肌中的先天免疫反应，促进炎症因子表达并干扰胰岛素作用[78]。

持续的炎症与代谢应激还会激活JNK、IκB激酶（IKKβ）等应激激酶，改变胰岛素受体底物1/2的磷酸化模式，进而干扰胰岛素受体底物—磷脂酰肌醇3激酶—蛋白激酶B信号传导[79]。由此造成葡萄糖转运蛋白4膜转位减少、外周葡萄糖摄取下降及肝糖输出增加。Hirosumi等通过基因敲除动物研究发现，JNK1缺失能够改善肥胖相关胰岛素抵抗，为炎症应激通路干扰胰岛素作用提供了实验依据[80]。代谢应激还能够激活胰岛先天免疫和白细胞介素-1信号，进一步损害β细胞功能；阿那白滞素临床试验显示，抑制白细胞介素-1通路能够改善部分T2D患者的炎症指标、血糖控制和β细胞分泌功能[81]，进一步支持慢性低度炎症在T2D进展中的驱动作用。

综上，心脑血管疾病、恶性肿瘤、慢性呼吸系统疾病和糖尿病虽然具有不同器官损伤，但产丁酸菌匮乏均能通过“丁酸不足—肠屏障受损—毒素移位—慢性低度炎症形成”的共同病理基础，将肠道局部异常传递至全身。在此基础上，慢性低度炎症分别加剧血管壁炎症与斑块不稳定、促恶性肿瘤炎症与免疫抑制、肺部及系统性炎症，以及糖尿病相关自身免疫和免疫代谢紊乱，最终导致器官损伤和疾病持续进展，也为通过补充产丁酸菌阻断源头性炎症提供了病理学依据。

4 产丁酸菌干预慢性低度炎症及四大慢病的作用机制

外源性补充产丁酸菌，能够通过改善结肠上皮能量代谢和肠腔厌氧生态，修复肠屏障，阻断毒素移位，抑制先天免疫持续激活和炎症因子积累，形成由肠道局部向全身延伸的炎症调节效应，并从源头遏制心脑血管疾病、恶性肿瘤、慢性呼吸系统疾病和糖尿病的发生发展。

4.1 补充产丁酸菌，恢复肠道微生态

补充产丁酸菌能够提高肠道丁酸水平，通过底物竞争、生态位占据和菌群交叉营养限制部分条件致病菌扩张，增强肠道定植抗力。产丁酸菌丰度充足时，结肠上皮细胞摄取丁酸并通过线粒体β氧化供能，同时消耗上皮附近的氧，维持上皮低氧状态和肠腔厌氧环境。上皮PPARγ相关代谢信号得到维持后，肠腔可利用氧和硝酸盐等呼吸电子受体减少，肠杆菌科等兼性厌氧菌的呼吸生长优势受到限制，严格厌氧产丁酸菌及其他共生菌的生态竞争力随之增强，从而促进肠道微生态稳态恢复[21,29]。

2016年，Shang等在PLOS ONE发表研究显示，在小鼠试验中，补充酪酸梭菌CGMCC0313-1提高了结肠内丁酸水平，并改善肠道菌群结构、结肠炎症及代谢异常[82]。该研究从具体菌株、肠道代谢物和宿主表型三个层面证实了酪酸梭菌恢复肠道丁酸供给和改善微生态稳态的作用。

4.2 修复肠屏障，减少毒素移位

在肠道内产丁酸菌充足的基础上，肠道生物屏障的定植抗力随之增强；产丁酸菌分泌的丁酸能够用于黏液层、上皮紧密连接及黏膜局部免疫防御，促进化学屏障、机械屏障和免疫屏障修复，增强了肠道屏障对肠源性毒素的阻断能力[83]。在化学屏障层面，其通过调节杯状细胞功能及MUC2黏蛋白表达，促进黏液层形成和更新，维持肠腔微生物与上皮细胞之间的空间隔离。

在机械屏障层面，补充产丁酸菌能够为结肠上皮细胞提供代谢底物，支持上皮细胞更新、迁移和损伤修复，并促进ZO-1、occludin和claudin-1等紧密连接蛋白的表达[37,38]。细胞研究显示，产丁酸菌分泌的丁酸能够提高跨上皮电阻并减少细胞间通透性，为其增强上皮屏障功能提供依据[83]。在免疫屏障层面，产丁酸菌分泌的丁酸支持sIgA相关黏膜防御，促进调节性T细胞分化及白细胞介素-10产生，提高黏膜对接近上皮的微生物及其抗原的限制能力。

四类功能屏障协同改善后，LPS经旁细胞和跨细胞途径进入黏膜固有层及循环系统的机会随之减少[40]，从而阻断毒素移位，降低循环LPS活性及其宿主应答，肠屏障修复将肠腔毒素限制于宿主体外环境，切断了毒素移位诱发的先天免疫持续激活。

4.3 恢复免疫稳态，抑制炎症持续加剧

阻断毒素移位能够降低肠道黏膜及循环系统的LPS暴露，减弱LPS-LBP/CD14/MD-2/TLR4信号持续激活，抑制NF-κB和MAPK相关促炎转录，降低肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6及趋化因子表达。NF-κB介导的NLRP3和白细胞介素-1β前体表达随之下降，NLRP3炎症小体的预激信号减弱。炎症负荷下降同时减轻线粒体功能障碍、钾离子外流和活性氧积聚等代谢应激，进一步抑制炎症小体组装、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1活化以及成熟白细胞介素-1β和白细胞介素-18释放[45,46]。

补充产丁酸菌能够激活FFAR2和HCAR2，并恢复丁酸介导的HDAC抑制作用，促进调节性T细胞和白细胞介素-10介导的免疫耐受，并调节巨噬细胞和树突状细胞的炎症反应。HCAR2信号还能够促进结肠巨噬细胞和树突状细胞形成免疫调节表型，增加白细胞介素-10及视黄酸相关代谢酶表达，并支持上皮白细胞介素-18介导的屏障保护[49,50]。

随着阻断毒素移位和免疫稳态恢复进一步减轻炎症介质及活性氧对紧密连接、上皮修复和厌氧生态的反向损害。形成了“补充产丁酸菌—恢复丁酸水平—修复肠屏障—阻断毒素移位—恢复免疫稳态”的保护性调节过程，并阻断慢性低度炎症加剧。

4.4 产丁酸菌在慢性非传染性疾病中的干预作用

4.4.1 心脑血管疾病：减轻血管炎症与斑块进展

慢性低度炎症对血管内皮及循环单核细胞的持续刺激。LPS-LBP/CD14/MD-2/TLR4信号减弱后，NF-相关促炎转录受到抑制，血管细胞黏附分子-1、细胞间黏附分子-1及趋化因子表达下降，单核细胞向血管壁的黏附和募集随之减少[61]。进入动脉内膜的单核细胞减少进一步抑制巨噬细胞炎症、氧化应激、修饰脂蛋白摄取及泡沫细胞形成，并减轻NLRP3炎症小体介导的白细胞介素-1β和白细胞介素-6释放。上述作用共同降低血管壁炎症，延缓坏死核心扩大和纤维帽损伤，从源头遏制ASCVD进展[62]。

2018年，Nature Microbiology发表研究表明，在无菌载脂蛋白E缺失小鼠中补充产丁酸菌，在相应实验条件下补充产丁酸菌提高了肠道丁酸水平，改善结肠上皮能量代谢和肠屏障功能，降低内毒素血症及系统性炎症，并减少动脉粥样硬化病变[63]。该研究证实了产丁酸菌通过调节肠道稳态和全身炎症阻断ASCVD进展的作用。2025年，Microorganisms发表的研究表明，通过补充酪酸梭菌降低了小鼠ASCVD斑块面积、主动脉根部巨噬细胞浸润以及循环促炎单核细胞和巨噬细胞水平，同时改善血脂和亚油酸相关代谢[84]。该研究证实了补充酪酸梭菌通过调节脂质代谢，进而起到消除血管炎症，抑制斑块进展的作用。

4.4.2 恶性肿瘤：改善促恶性肿瘤炎症微环境

大量研究证实，以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌能有效抑制恶性肿瘤进展、提升抗恶性肿瘤治疗效果。在结直肠黏膜中，局部炎症减轻能够降低核因子κB及白细胞介素-6/Janus激酶/信号转导及转录激活蛋白3相关促恶性肿瘤信号。中性粒细胞和巨噬细胞来源的活性氧、活性氮及蛋白水解酶随之减少，有助于降低持续性DNA损伤、异常修复及免疫抑制性肿瘤微环境形成[64,65]。

在结直肠癌中，产丁酸菌分泌的丁酸能够通过表观遗传途径直接调节恶性肿瘤细胞。2012年，Molecular Cell发表的研究显示，正常结肠上皮细胞将丁酸氧化为能量，而偏向有氧糖酵解的结直肠恶性肿瘤细胞对丁酸的氧化利用下降，使丁酸在细胞核内积聚并抑制组蛋白去乙酰化酶活性，进而调节细胞周期、增殖和凋亡相关基因表达[85]。2014年，美国北卡罗来纳大学教堂山分校团队在Cancer Discovery发表的研究表明，补充产丁酸菌提高了肠道内丁酸水平和恶性肿瘤细胞组蛋白乙酰化程度，抑制恶性肿瘤细胞增殖并促进凋亡，最终降低结直肠恶性肿瘤发生率、恶性肿瘤数量和病理进展[86]。

在肺癌中，产丁酸菌还体现出调节抗恶性肿瘤免疫和改善免疫治疗应答的临床研究价值。2020年，日本熊本大学团队在Cancer Immunology Research发表一项回顾性研究，对118例接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者进行分析。倾向评分校正结果显示，补充产丁酸菌与肺癌患者无进展生存期和总生存期延长显著相关[87]。综上，补充产丁酸菌通过遏制慢性低度炎症进展、调节恶性肿瘤细胞表观遗传及增强抗恶性肿瘤免疫，改善促肿瘤微环境并阻断恶性肿瘤进展。

4.4.3 慢性呼吸系统疾病：调节肠—肺轴炎症

慢性呼吸系统疾病以气道或肺实质持续炎症、组织损伤和异常修复为共同病理特征。补充产丁酸菌通过遏制慢性低度炎症进展，经肠—肺轴调节肺部巨噬细胞、树突状细胞和固有淋巴细胞功能，抑制炎症细胞募集及促炎因子释放，从源头减轻肺部炎症并改善组织修复[88]。

在COPD动物模型中，丁酸对肠—肺轴炎症具有明确阻断作用。2023年，BMC Pulmonary Medicine发表研究，产丁酸菌分泌的丁酸能够减少结肠和肺组织中的炎症性2型固有淋巴细胞，降低白细胞介素-4和白细胞介素-13表达，从而遏制肺部炎症[89]。2024年，该团队在Mediators of Inflammation进一步证实，补充产丁酸菌，提高肠内丁酸水平能够抑制2型固有淋巴细胞增殖及相关炎症因子释放，减轻COPD小鼠气道炎症，阐明了补充产丁酸菌能够阻断肠—肺免疫及COPD炎症的作用机制[90]。

2017年，第四军医大学西京医院在Respirology发表研究，发现口服酪酸梭菌CGMCC0313-1能够降低卵清蛋白诱导的过敏性气道炎症小鼠肺阻力，减轻炎症细胞浸润、肥大细胞脱颗粒和气道重塑，同时调节Th1/Th2平衡并增加白细胞介素-10表达[91]。证实了酪酸梭菌干预对过敏性气道炎症的阻断作用，为其在慢性呼吸系统疾病中的进一步研究提供了实验依据。

4.4.4 糖尿病：调节自身免疫与免疫代谢炎症

在糖尿病中，补充产丁酸菌能够抑制慢性低度炎症积累。在T2D中，上述作用减轻免疫代谢炎症和胰岛素抵抗；在T1D中，则通过增强免疫耐受减轻自身免疫性胰岛细胞损伤。

在T2D患者中，阻断慢性低度炎症进展能够减弱肝脏、脂肪组织和骨骼肌中的Toll样受体4、JNK及激酶/核因子信号，减轻炎症应激对胰岛素受体底物—磷脂酰肌醇3激酶—蛋白激酶B通路的抑制，促进外周组织摄取葡萄糖并抑制肝糖输出，从而改善胰岛素抵抗[78,79]。

补充产丁酸菌后，其分泌物丁酸通过FFAR2和FFAR3作用于肠道L细胞，促进胰高糖素样肽1和肽YY释放，参与调节胰岛素分泌、食欲和肝糖输出[92]。Science发表的研究证明，提升产丁酸菌丰度能够增加胰高糖素样肽1水平，并与糖化血红蛋白改善相关。该研究从人体肠道微生态干预证实，提高肠道内产丁酸菌丰度与改善T2D糖代谢密切相关[93]。2017年，Scientific Reports发表研究，在db/db小鼠和糖尿病小鼠中，通过口服酪酸梭菌CGMCC0313-1，能够改善胰高糖素样肽1和胰岛素分泌，增强胰岛素信号并降低肝糖输出，同时改善空腹血糖、糖耐量和胰岛素敏感性[94]。该研究将产丁酸菌丰度增加、肠内分泌信号、胰岛素作用和糖代谢表型连接起来，为该菌株干预T2D相关免疫代谢炎症提供了实验依据。

在T1D方面，2017年Nature Immunology发表的NOD小鼠研究显示，通过补充产丁酸菌，其代谢物丁酸能够增强调节性T细胞数量和功能、改善肠屏障并降低白细胞介素-21水平，从而阻断自身免疫性胰岛β细胞损伤[95]。Frontiers in Immunology发表的研究进一步显示，早期口服酪酸梭菌CGMCC0313-1能够减轻NOD小鼠胰岛炎、遏制糖尿病发生，并通过增加调节性T细胞、调节Th1/Th2/Th17平衡及改善肠道、胰周淋巴结和胰腺免疫环境，遏制自身免疫性胰岛细胞损伤[96]，该研究为酪酸梭菌通过肠—胰免疫联系干预T1D提供了实验依据。

5 总结与展望

综上所述，产丁酸菌作为肠道基石菌，其匮乏在慢性低度炎症及相关疾病的发生发展中发挥关键驱动作用。产丁酸菌匮乏会引起肠屏障损伤、菌群失调、毒素移位、先天免疫持续激活，最终形成持续炎症反应的病理环路，诱导并驱动心脑血管疾病、恶性肿瘤、慢性呼吸系统疾病和糖尿病的发生发展。补充产丁酸菌能够恢复肠道稳态、修复肠屏障、阻断毒素移位并调节免疫炎症，为开展菌株特异性临床研究奠定了基础。

图2 代表性产丁酸菌酪酸梭菌CGMCC0313-1

其中，酪酸梭菌是具有基石性生态功能的代表性产丁酸菌，我国自主研发的酪酸梭菌CGMCC0313-1具有明确的菌株身份、相关专利、规模化制备技术及临床应用基础，围绕该菌株及相关制剂用途已取得中、美发明专利授权（ZL 200610086642.3，US 7785581），并形成规模化生产和药品质量控制基础。围绕该菌株建立的规范化发酵、芽孢制备和微囊包埋等技术，为菌株规模化制备、制剂稳定性和质量控制提供了技术支撑。相关制剂已在产丁酸菌匮乏导致的相关疾病中积累临床应用资料，为其功能研究成果的转化提供了可能性。

同时，产丁酸菌在慢性低度炎症相关疾病中仍然具有进一步拓展的研究价值，未来可重点用于：①慢性低度炎症高风险人群的微生态干预研究；②ASCVD、T2D等慢性疾病的辅助管理；③CRC围治疗期肠屏障保护、免疫调节及治疗耐受性改善。

后续研究应围绕具体菌株建立标准化证据体系，除评价菌群组成、丁酸水平、肠道通透性和炎症指标外，还应纳入糖化血红蛋白、心血管事件及患者生活质量等临床终点。通过多中心研究推动微生态干预向规范化和精准化方向发展。

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