【摘要】哮喘作为一种全球性的慢性呼吸道炎症疾病，其异质性特征和部分患者对传统激素治疗的低应答，促使研究者积极探索基于“肠-肺轴”的新型干预策略。酪酸梭菌是人体肠道中核心的产丁酸基石菌，研究发现哮喘患者肠道酪酸梭菌等产丁酸菌丰度及粪便丁酸水平显著降低，补充酪酸梭菌能多维度抑制过敏性气道炎症。本文系统梳理了酪酸梭菌来源的丁酸调控哮喘免疫病理进程的多靶点机制，对未来精准干预策略进行了展望，以期为哮喘的微生态防治提供理论依据。

【关键词】酪酸梭菌、基石菌、丁酸；哮喘；肠-肺轴

1 引言1.1 哮喘的疾病负担与治疗挑战

哮喘是一种以气道高反应性（AHR）、可变呼气气流受限和慢性气道炎症为特征的异质性疾病[1]，主要临床症状是呼吸短促、气喘、咳嗽以及接触过敏原后粘液分泌增多。哮喘影响全球超3亿人，每年导致超过40万人死亡[25]。根据《全球哮喘防治创议（GINA）2025》指南推荐吸入性糖皮质激素（ICS）联合长效β₂受体激动剂（LABA）作为哮喘的一线治疗方案[26]。但仍有约5%-10%的哮喘患者对激素治疗不敏感，且长期使用存在全身性不良反应风险[2]。因此深入理解哮喘的免疫发病机制并寻找新型干预靶点，对于改善患者预后具有重要的临床意义。

1.2 肠-肺轴理论与流行病学证据

“农场效应”是哮喘流行病学中的经典观察，即生命早期农场环境暴露显著降低儿童哮喘风险。Martin Depner等通过队列研究和微生物组分析揭示[3]，接触农场的婴儿出生后第一年肠道微生物多样性显著高于非农场环境儿童，且更高的微生物多样性与更低的哮喘风险显著相关。这一发现为肠道微生物群及其代谢产物通过“肠-肺轴”调控远端气道免疫的理论提供了支持[4]。肠道菌群及其代谢产物通过血液循环、免疫细胞迁移和神经调节等途径影响肺部免疫稳态。

1.3 肠道的产丁酸基石菌酪酸梭菌

在介导肠和肺这一跨器官交互作用的肠道菌群中，基石菌对微生态系统的结构、功能与稳定性起决定性支撑作用。酪酸梭菌（Clostridium butyricum）（又称丁酸梭菌）是人体肠道的核心产丁酸基石菌，是一种革兰氏阳性厌氧梭菌，作为肠道内原籍有益菌发挥作用[5]。酪酸梭菌核心代谢产物为丁酸（又称酪酸）是肠道上皮细胞的主要能量来源，在修复肠道屏障、维护肠道微生态稳态、消除炎症等方面发挥关键作用。2024年Wu等在《Cell》提出的肠道核心菌群“跷跷板模型”进一步明确[6]：以酪酸梭菌为代表的产丁酸基石功能群与致病菌群形成动态平衡，基石菌占优则肠道微生态健康，其匮乏将直接导致微生态崩溃并诱发全身免疫紊乱。

1.4 酪酸梭菌/丁酸匮乏增加哮喘发病风险

Chiu等2019年的研究发现哮喘患儿粪便中丁酸水平较健康对照组显著降低，这表明肠道丁酸代谢异常是儿童哮喘区别于健康状态的核心微生态特征[7]。研究进一步发现哮喘患儿肠道中酪酸梭菌等产丁酸功能菌的丰度显著下降，且该下降与儿童早期尘螨特异性IgE升高及哮喘发病风险增加密切相关，为补充产丁酸基石菌酪酸梭菌来干预儿童哮喘提供了临床依据[4]。

2 哮喘的异质性发病机制

2.1 Th2型哮喘（嗜酸性粒细胞型）

Th2型哮喘约占哮喘病例的80%，其核心为2型免疫反应的过度激活[8]。过敏原穿透受损的气道上皮屏障后，被树突状细胞（DC）摄取并呈递给初始CD4⁺T细胞，诱导其分化为Th2细胞，分泌IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子。IL-4驱动B细胞类别转换产生IgE，结合于肥大细胞表面介导速发型过敏反应；IL-5促进嗜酸性粒细胞增殖与浸润，释放主要碱性蛋白（MBP）等毒性颗粒损伤气道上皮；IL-13诱导黏液高分泌、平滑肌收缩和气道重塑。

2.2 非Th2型哮喘

非Th2型哮喘约占哮喘病例的20%，包括中性粒细胞型哮喘和寡粒细胞型哮喘，通常对激素治疗不敏感。中性粒细胞型哮喘主要由Th1/Th17型免疫反应介导，涉及IL-17、TNF-α、IFN-γ等细胞因子，常见于重症哮喘、吸烟相关哮喘和激素抵抗型哮喘。寡粒细胞型哮喘则以气道平滑肌功能异常和神经调节紊乱为主要特征[9]。无论何种表型，气道上皮屏障功能受损、气道重塑和神经调节异常均是哮喘发病的共同病理生理基础，也是酪酸梭菌及代谢物丁酸发挥保护效应的潜在靶点。

3 酪酸梭菌调控哮喘的分子机制

酪酸梭菌对哮喘的调控以其代谢产生的丁酸为核心效应分子，丁酸的免疫调控主要依托两条互补的信号轴：抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性和激活G蛋白偶联受体（GPR41/GPR43），分别从表观遗传和受体信号层面，多靶点干预哮喘的免疫病理进程。

图1 酪酸梭菌调控哮喘的分子机制图

3.1 增强上皮屏障功能

酪酸梭菌产生的丁酸是结肠上皮细胞的主要能量来源，通过促进紧密连接蛋白（occludin、claudin-1、ZO-1）的表达增强肠道屏障[10]，减少肠道抗原和内毒素进入血液循环，降低全身过敏反应风险。

3.2 调节肺部菌群

研究表明，酪酸梭菌干预能够减轻哮喘小鼠肺部炎症细胞浸润，降低血清IL-4和IgE水平[11]。陈等人通过16S rRNA高通量测序分析OVA哮喘小鼠模型的肺部菌群组成发现，酪酸梭菌能够调节肺部菌群，改善哮喘小鼠的肺部微生态失衡。这一发现揭示了酪酸梭菌不仅通过产生丁酸调控全身免疫，还通过调节肺部菌群组成发挥局部保护效应，实现了“肠道-肺轴”的双重调控。

3.3 基于HDAC抑制的表观遗传调控

酪酸梭菌代谢产生的丁酸作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，通过抑制HDAC活性，增加组蛋白乙酰化水平，从而调控炎症相关基因的转录表达。

3.3.1 抑制ILC2的增殖与功能

2型固有淋巴细胞（ILC2）无需抗原呈递，能被气道上皮释放的警报素（IL-33、TSLP、IL-25）直接激活，大量分泌IL-5和IL-13，是哮喘急性发作和非过敏性哮喘的重要驱动因素。研究表明，丁酸通过抑制HDAC活性，阻碍ILC2的增殖及关键转录因子GATA3的表达，从而减少IL-5和IL-13的释放[9] ，阻断ILC2下游的嗜酸性粒细胞气道浸润与黏液高分泌效应，有效缓解哮喘的气道高反应性与急性发作风险。

3.3.2 下调肥大细胞KIT信号

肥大细胞（MCs）的存活和增殖依赖于干细胞因子（SCF）及其受体KIT的信号传导。Gudneppanavar等[12]研究发现，丁酸依赖Ⅰ类HDAC抑制，下调肥大细胞表面KIT受体及其下游p38/Erk磷酸化水平，显著减弱SCF介导的肥大细胞增殖与促炎介质分泌。ZhangJuan等[13]使用酪酸梭菌CGMCC0313-1活菌灌胃能有效抑制卵清蛋白（OVA）诱导的哮喘小鼠的肥大细胞脱颗粒，降低OVA特异性IgE和IgG1水平，抑制肥大细胞介导的速发型过敏反应，减少组胺、白三烯等致痉介质的释放，从而缓解哮喘的气道平滑肌痉挛和急性支气管收缩，减轻喘息、胸闷、咳嗽等急性发作症状。

3.3.3 调节树突状细胞及免疫微环境

丁酸通过HDAC抑制作用，抑制DC的成熟和向淋巴结的迁移，减少其表面MHC-II和共刺激分子（CD80、CD86）的表达，从而降低其向Th2细胞呈递过敏原的能力[14]，从抗原呈递的起始环节阻断Th2型免疫应答的启动。丁酸通过HDAC抑制，抑制促炎基因（IL-4、IL-5、IL-13、TNF-α、IL-17）的转录，同时上调抗炎基因（IL-10、Foxp3、TGF-β）的表达，以此扭转哮喘状态下Th2偏移的免疫微环境，从根本上缓解慢性气道炎症和气道高反应性[9]。

3.4 基于GPCR激活的受体信号通路调控

丁酸通过激活GPR41、GPR43和GPR109A等G蛋白偶联受体（GPCRs）发挥其免疫调节作用[15]。这些受体广泛表达于免疫细胞和肠道上皮细胞上，其激活能够触发细胞内的信号通路，影响炎症反应和免疫细胞功能。

3.4.1 GPR43/p38 MAPK/NF-κB轴：靶向Tfh13-IgE应答

2025年复旦大学储以微团队发表的突破性研究证实致病性T滤泡辅助（Tfh）细胞亚群中的Tfh13细胞是过敏性哮喘中驱动高亲和力致病性IgE产生的核心致病亚群[16]，在淋巴结生发中心的频率与哮喘严重程度呈显著正相关。该研究进一步阐明，在肠道短链脂肪酸中，仅丁酸能够靶向特异性调控Tfh13细胞，且独立于丁酸的HDAC抑制活性。

丁酸通过与Tfh13细胞表面的GPR43结合，抑制下游p38MAPK/NF-κB信号通路，进而下调Tfh13细胞分化关键转录因子Bcl-6及效应细胞因子IL-21的表达，阻断Tfh13细胞的分化成熟及其诱导B细胞发生IgE类别转换的能力，从源头减少致病性高亲和力IgE的生成，切断哮喘速发型过敏反应的核心触发环节，最终减轻气道炎症与高反应性。综合上述，研究者提出“丁酸-Tfh13-IgE轴”的概念框架——酪酸梭菌代谢产物丁酸通过GPR43受体选择性抑制Tfh13细胞分化和功能，减少下游IgE类别转换，从而缓解过敏性哮喘。

3.4.2 GPR41-IFN-I轴：抑制ILC2活化

Xu等研究显示，产前提升体内丁酸水平能够逆转抗生素导致的新生儿肠道丁酸缺乏，通过GPR41恢复Ⅰ型干扰素信号，抑制ILC2活化，降低后代成年后哮喘的发病风险[17]，从发育编程层面为生命早期干预哮喘易感性提供了机制基础。该通路与前述HDAC抑制介导的ILC2调控形成了互补的调控网络。

3.4.3 GPR43介导的Treg/Th17平衡

丁酸通过GPR43激活STAT5信号通路，上调Foxp3表达，促进调节性T细胞（Treg）分化，增强免疫耐受。同时丁酸能够抑制中性粒细胞的趋化和脱颗粒，减少中性粒细胞型哮喘的气道炎症[9]，对非Th2型中性粒细胞性哮喘具有保护效应。

3.5 小结：多维调控网络的互补性

综合来看，丁酸通过两条独立但互补的机制轴调控哮喘的核心病理环节：（1）通过HDAC抑制，以表观遗传方式下调ILC2（GATA3表达）和MCs（KIT信号）的功能；（2）通过GPR43受体信号，靶向Tfh13细胞的p38 MAPK/NF-κB通路，阻断致病性IgE的产生。两条通路在靶细胞类型、分子机制和作用环节上形成差异化分工，辅以GPR41-IFN-I轴对ILC2的调控、Treg/Th17平衡恢复以及上皮屏障保护等效应，共同构成丁酸多靶点、多层次的抗过敏性炎症网络。

4 酪酸梭菌治疗哮喘的临床前与临床研究

4.1 动物模型的机制验证

在OVA和屋尘螨诱导的哮喘小鼠模型中，口服酪酸梭菌CGMCC0313-1口服干预显著降低肺阻力，抑制气道炎症、肥大细胞脱颗粒和气道重塑，降低OVA特异性IgE/G1水平，逆转Th1/Th2失衡并升高IL-10水平[13]。此外，在RSV感染加重的哮喘小鼠模型中，酪酸梭菌治疗表现出显著的气道炎症抑制作用[18]。

值得注意的是，Li等进一步探索了热灭活酪酸梭菌（HKCB）CGMCC0313-1的气溶胶吸入给药途径[19]。结果显示，气溶胶吸入HKCB能够恢复Th1/Th2平衡，改善自噬并抑制NF-κB/NLRP3炎症小体信号通路。吸入给药的途径为规避活菌制剂在免疫功能低下患者中的潜在感染风险提供了安全替代方案，也为酪酸梭菌制剂的肺部靶向递送开辟了新思路。

4.2 临床研究

在临床研究层面，多项随机对照试验表明酪酸梭菌联合标准治疗显著提升哮喘患儿总有效率，缩短咳嗽、气促、哮鸣音等症状消失时间，降低血清IgE、嗜酸性粒细胞计数，改善FEV1、FEV1/FVC和PEF等肺功能指标[20, 21]，纠正Th17/Treg平衡，减少哮喘急性发作次数。有研究指出，生命早期补充产丁酸菌能降低有过敏家族史儿童哮喘发病风险[9]。

在联合治疗方面，酪酸梭菌能显著增强特异性免疫治疗（SIT）的疗效，通过诱导调节性B细胞（Breg）生成，将SIT的疗效维持时间从单用的2个月延长至12个月以上[22]{Liu, 2016 #106}。

4.3 防控呼吸道感染减少哮喘急性发作

呼吸道病毒感染是哮喘急性加重的主要诱因，酪酸梭菌能够有效预防儿童反复呼吸道感染，进而降低哮喘急性发作风险。一项纳入213例反复呼吸道感染患儿的前瞻性随机对照试验显示，口服酪酸梭菌活菌片2个月显著减少呼吸道感染次数，缩短发热、咳嗽和喘息时间，减少抗生素使用，且无明显不良反应[23]。另一项研究表明，酪酸梭菌活菌散辅助治疗3–5岁儿童反复上呼吸道感染，提高机体免疫功能，缩短症状持续时间，减少感染发作次数[24]。

5 总结

酪酸梭菌作为核心产丁酸基石菌，通过其代谢物丁酸在哮喘干预调控中展现出多靶点保护潜力，立足于恢复Treg/Th2免疫平衡、从源头遏制致病性IgE产生，有潜力突破现有激素疗法的局限性。随着肠-肺轴研究的不断深入和高质量临床证据的积累，酪酸梭菌有望成为哮喘综合管理中不可或缺的微生态策略，为广大患者带来更为持久稳定的临床获益。

我国科研团队自主选育的酪酸梭菌CGMCC0313-1菌株，获得中国（ZL 200610086642.3）、美国（US 7785581）两国专利授权。基于该菌株制成的酪酸梭菌活菌制剂采用高活性菌株选育、高产芽孢率及三层微囊化包埋技术，室温储存运输，耐受胃酸，能够直达肠道定植稳定产丁酸。酪酸梭菌制剂已被国家药品监督管理局批准为绿标OTC国药准字药品[27]，具有高安全性与良好的经济性，为临床上防治哮喘提供坚实支撑。

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