【摘要】肿瘤免疫微环境的“冷”“热”状态是决定免疫检查点抑制剂疗效的关键因素。冷肿瘤以免疫细胞浸润缺乏和免疫抑制微环境为特征，对免疫治疗呈现固有抵抗；热肿瘤则富含效应T细胞，对免疫治疗响应良好。将冷肿瘤转化为热肿瘤已成为突破免疫治疗瓶颈的核心策略。产丁酸菌，特别是作为肠道基石菌的酪酸梭菌（Clostridium butyricum）在这一转化过程中扮演着独特角色。酪酸梭菌因其能够在肿瘤组织内定植、产生丁酸、调节免疫细胞等功能而成为连接肠道微生态与肿瘤免疫的桥梁。本文系统综述了酪酸梭菌将冷肿瘤转化为热肿瘤的免疫学机制：酪酸梭菌通过肿瘤内定植与代谢产物丁酸的双重作用，激活树突状细胞的抗原呈递功能，进而募集CD8[+]T细胞至肿瘤微环境，同时抑制肿瘤相关巨噬细胞介导的免疫抑制信号，实现肿瘤免疫微环境的重塑。在此基础上，本文进一步分析了酪酸梭菌联合免疫检查点抑制剂在结直肠癌、黑色素瘤、肺癌、胃癌和胰腺癌中的研究进展。

【关键词】酪酸梭菌；基石菌；丁酸；冷肿瘤；热肿瘤；冷热肿瘤转化；肿瘤免疫微环境；免疫检查点抑制剂；CD8[+]T细胞

1 引言

肿瘤免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）的临床应用，已经改变了多种恶性肿瘤的治疗格局[1]。通过阻断PD-1/PD-L1或CTLA-4等抑制性信号通路，ICIs能够重新激活患者自身的免疫系统以识别和清除肿瘤细胞，在黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌等多种晚期癌症中实现了持久而显著的临床获益[2, 3]。然而，这种突破性疗法并非普遍有效。大量的临床数据显示，很大一部分的癌症患者对ICIs治疗无响应，尤其是在结直肠癌、胰腺癌等所谓的“冷”肿瘤中，免疫治疗的效果极为有限[4]。这种疗效异质性的背后，肿瘤免疫微环境（TME）的特征起着决定性作用[4]。

根据肿瘤组织内免疫细胞的浸润程度和免疫激活状态，肿瘤被区分为“冷”肿瘤和“热”肿瘤两大类型[4]。热肿瘤以丰富的肿瘤浸润淋巴细胞、高表达PD-L1以及活跃的炎症信号为特征，对免疫治疗具有良好的响应性；而冷肿瘤则表现为免疫细胞浸润缺乏、免疫抑制性细胞（如调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞）富集、免疫检查点分子表达低下，从而逃避了免疫系统的识别和攻击[4]。当前研究致力于通过联合疗法来重塑肿瘤周围的免疫微环境，推动“冷”肿瘤向“热”肿瘤转化，从而提升免疫治疗疗效[4]。

在推动冷肿瘤向热肿瘤转化的诸多策略中，产丁酸菌的调节作用正受到日益广泛的关注。丁酸（又称酪酸）是产丁酸菌产生的主要短链脂肪酸之一。近年来越来越多的研究表明，丁酸能够通过血液循环或免疫细胞介导的途径对远端肿瘤微环境产生深远影响[5, 6]。更为重要的是，产丁酸菌具有在肿瘤组织内直接定植的能力，这使得它们能够以更为直接和高效的方式重塑肿瘤微环境。

酪酸梭菌（又称丁酸梭菌）作为最具代表性的产丁酸菌之一，广泛分布于健康人体肠道中。酪酸梭菌制剂作为微生态调节剂，目前已广泛用于抗生素相关性腹泻、炎症性肠病及肠易激综合征等多种胃肠道疾病的治疗[7-9]。然而，近年来肿瘤免疫学领域的突破性进展—尤其是2024年以来Xie等[10]在《Cancer Cell》杂志上发表的研究表明酪酸梭菌能与免疫检查点阻断疗法协同作用，显著增强抗PD-1在MSS及MSI-H型结直肠癌的疗效。

2 免疫疗法的治疗局限性

2.1 冷肿瘤对免疫治疗的抵抗机制

肿瘤细胞通过多种机制主动塑造免疫抑制性微环境：一方面，它们通过下调抗原呈递相关分子（如MHC-I类分子）来逃避免疫系统的识别[11]；另一方面，它们积极招募和活化免疫抑制性细胞—包括调节性T细胞、髓源性抑制细胞和M2型肿瘤相关巨噬细胞—这些细胞分泌IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子，直接抑制CD8[+] T细胞的活化和增殖，从而维持微环境的免疫耐受状态[12, 13]。这种双重机制共同构筑了冷肿瘤的免疫屏障，使常规免疫治疗手段难以奏效。

从临床角度看，ICB疗法虽在部分癌症中展现突破性疗效，但其临床应用的核心瓶颈在于显著的低应答率问题。以结直肠癌为例，约85%的患者属于微卫星稳定型（MSS），即典型的"冷肿瘤"，PD-1单药治疗的客观缓解率为零，没有任何肿瘤缩小[14-16]；仅有约15%的微卫星高度不稳定型（MSI-H）“热”肿瘤患者能从PD-1治疗中获益，客观缓解率约40%[17]。胰腺癌、前列腺癌等同样表现出典型的冷肿瘤特征。因此，如何有效地将冷肿瘤转化为热肿瘤，成为肿瘤免疫治疗领域亟需破解的难题。

2.2 冷肿瘤微环境中酪酸梭菌等产丁酸菌的匮乏

在冷肿瘤的免疫抑制微环境中，产丁酸菌的丰度下降正逐渐引起关注[18]。Xie等人分析了多个独立的结直肠癌患者队列，结果一致显示：酪酸梭菌在患者的肿瘤组织和粪便样本中均处于明显的低丰度状态，且这一趋势在不同人群中得到了稳定验证[10]。从机制上看，酪酸梭菌减少会带来两个直接后果。第一，肠道内丁酸生成不足，导致肠道屏障功能受损，使得毒素渗漏进入血液，并通过“肠-肿瘤”轴加剧全身的低度炎症和免疫抑制。第二，酪酸梭菌作为“肿瘤驻留菌（tumor-resident bacteria）”，能直接定植于结直肠癌组织内部[10]。当它在肿瘤微环境中缺失时，相当于肿瘤局部失去了一类具有免疫调节功能的“活体药物”，为冷肿瘤实现免疫逃逸提供了重要基础[19]。

3.酪酸梭菌将冷肿瘤转化为热肿瘤的机制研究

图 1酪酸梭菌将冷肿瘤转化为热肿瘤的作用机制

3.1 激活CD8⁺ T细胞的杀伤效应并维持其干细胞样特性

CD8⁺ T细胞是抗肿瘤免疫的“主力军”，其功能状态直接决定了肿瘤免疫应答的强度与持久性。在冷肿瘤的免疫抑制微环境中，CD8⁺ T细胞不仅数量减少，更常处于功能耗竭或失能状态。酪酸梭菌产生的丁酸直接作用于CD8⁺ T细胞，显著增强其抗肿瘤效应。在结直肠癌模型中，丁酸通过结合CD8⁺ T细胞表面TLR5受体，激活NF-κB信号通路，诱导颗粒酶B、IFN-γ和TNF-α的分泌，强化细胞毒性功能[20]。同时，丁酸与转录因子Foxo1协同作用，维持CD8⁺ T细胞干性特征，从而建立持久性的抗肿瘤免疫监视，为ICB响应奠定基础[21, 22]。在非小细胞肺癌患者中，血清丁酸水平与循环CD8⁺ T细胞PD-1/CD28表达正相关[23]。机制上，丁酸通过增加组蛋白H3K27ac修饰，促进PD-1/CD28基因启动子区转录活性，优化T细胞受体（TCR）信号传导[23]。此外，丁酸通过代谢重编程（激活mTOR、抑制I类组蛋白去乙酰化酶），提升CD25、IFN-γ等效应分子表达，显著增强细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的抗肿瘤活性[24]。

3.2 重塑树突状细胞（DC）功能与抗原呈递

树突状细胞作为连接先天免疫与适应性免疫的核心枢纽，其功能状态决定了抗肿瘤T细胞应答能否被有效启动。在冷肿瘤的免疫抑制微环境中，树突状细胞往往处于未成熟或功能失调状态，无法有效呈递肿瘤抗原和激活初始T细胞，从而形成所谓“抗原呈递缺位”的免疫盲区。在结直肠癌及黑色素瘤模型中，丁酸与吲哚-3-丙酸（IPA）协同，经HDAC8/H3K27ac/NF-κB p65轴促进DC成熟，上调共刺激分子（CD80/86）与MHC-II表达，增强肿瘤抗原交叉呈递效率[25]。He等研究进一步证实，丁酸通过ID2依赖性IL-12信号通路，促进DC分泌IL-12，形成正反馈环路以扩增肿瘤特异性CD8⁺ T细胞应答[26]。酪酸梭菌通过产生丁酸，修饰树突状细胞的功能，促使树突状细胞招募并活化CD8⁺ T细胞，随后CD8⁺ T细胞浸润肿瘤并执行杀伤作用，这一系列过程构成了酪酸梭菌推动冷肿瘤向热肿瘤转化的核心中枢。

3.3 调控巨噬细胞极化与免疫抑制微环境逆转

肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微免疫环境中主要的免疫抑制性细胞群体之一。在冷肿瘤中，TAMs通常倾向于M2型极化状态，大量分泌IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子，削弱CD8⁺ T细胞的效应功能。酪酸梭菌通过多重机制逆转肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的免疫抑制表型。Xie等[10]的研究表明，酪酸梭菌通过表面蛋白SecD与结直肠癌细胞表面的GRP78受体直接结合，使GRP78失活并下调PI3K-AKT-NF-κB信号通路，减少了免疫抑制性细胞因子IL-6的分泌，从而抑制TAMs向M2型极化。酪酸梭菌代谢产生的丁酸，作为HDAC抑制剂能直接进入巨噬细胞核，通过表观遗传修饰抑制M2型极化相关基因（如Arg-1、IL-10）的转录，同时促进M1型极化相关基因（如iNOS、IL-12）的表达[27]。此外，在胃癌患者样本及类器官模型中，丁酸显著下调免疫细胞中IL-10表达，缓解外周血单核细胞（PBMCs）及肿瘤组织的免疫抑制状态[18]。

3.4 铁死亡诱导与免疫原性细胞死亡

铁死亡是一种铁依赖性的、以脂质过氧化为驱动核心的调节性细胞死亡形式。近年来，铁死亡因其独特的免疫原性特征—死亡细胞释放大量损伤相关分子模式、内质网应激信号和氧化脂质介质—而被视为一种强有力的免疫原性细胞死亡诱导剂。在子宫内膜癌研究中，产丁酸菌富集患者的肿瘤组织中丁酸水平升高，其通过下调CISD1表达促进铁死亡，表现为铁积累、ROS生成增加及HMGB1释放。该过程增强肿瘤细胞对甲羟孕酮的敏感性，并通过释放损伤相关分子模式（DAMPs）激活DC，促进抗原呈递[28]。在结直肠癌模型中，丁酸通过抑制xCT表达削弱谷胱甘肽合成，降低癌症干细胞的铁死亡抵抗能力，进一步放大免疫原性死亡效应[29]。同时，丁酸激活cGAS-STING通路，上调肿瘤细胞MHC-I表达与CXCL10分泌，协同招募CD8⁺ T细胞[29]。

3.5 修复肠道屏障与系统性免疫稳态调节

酪酸梭菌对肿瘤免疫微环境的重塑作用，并非仅仅局限于肿瘤局部的改变—更为重要的是，它通过修复肠道屏障和恢复系统性免疫稳态优化全身免疫状态。临床研究显示，围手术期应用酪酸梭菌制剂能加速结直肠癌患者肠道功能恢复，增加循环T细胞数量，增强系统免疫应答[30]。粪便微生物移植研究进一步证实，富集产丁酸菌的“有利型肠型”能提升肿瘤微环境中CD8⁺ T细胞浸润密度，并增强抗PD-1治疗敏感性[20]。

4. 酪酸梭菌联合免疫疗法在相关疾病中的研究

4.1 结直肠癌

在结直肠癌中，酪酸梭菌展现出显著增强免疫检查点抑制剂疗效的作用。Xie等[10]通过在PD-1疗法的基础上联用酪酸梭菌发现：在冷肿瘤模型（CT26）中，单用PD-1抗体原本无效，而联用酪酸梭菌后，显著增强抗PD-1抗体的肿瘤抑制效果。此外，Xu等[19]研究发现，酪酸梭菌通过增强CRC细胞蛋白酶体介导的泛素化，从而降低MYC介导的5-FU耐药性，并提升抗PD-1免疫治疗效果。

4.2 黑色素瘤

酪酸梭菌及其代谢产物在黑色素瘤中促进“冷”肿瘤向“热”肿瘤转化的作用，主要通过其产丁酸能力来实现对肿瘤免疫微环境的调控。在黑色素瘤模型中，丁酸促进肿瘤引流淋巴结（TDLN）中肿瘤特异性CD127⁺CD8⁺ T细胞的分化与富集，从而改善T细胞浸润与功能[31]。产丁酸菌或丁酸在B16黑色素瘤模型中已证实能抑制肿瘤进展并调节免疫细胞功能，推动初始缺乏T细胞浸润的“冷肿瘤”转化为具有高免疫活性的“热肿瘤[24, 32]。

4.3 肺癌

在临床前研究层面，2024年发表于Gut Microbes的一项研究系统评估了酪酸梭菌对PD-1阻断疗法的增效作用[33]。研究发现，酪酸梭菌显著改善小鼠对aPD-1治疗的响应，表现为肿瘤引流淋巴结中Rorγt⁺调节性T细胞频率的显著降低[33]。在临床证据方面，一项前瞻性临床试验已显示出补充酪酸梭菌增强非小细胞肺癌（NSCLC）患者ICI疗效[33]。Paz等[34]的一项研究进一步揭示了酪酸梭菌增强肺癌免疫治疗的免疫机制——酪酸梭菌诱导健康供体和肺癌患者外周血中Vγ9Vδ2 T细胞的扩增，这些T细胞通过嗜乳脂蛋白3A（BTN3A）依赖性机制直接杀伤肿瘤细胞。

4.4 胃癌

酪酸梭菌的关键代谢产物丁酸能通过重塑胃癌免疫微环境实现“冷”肿瘤向“热”肿瘤的转化[35]。在胃癌模型中，酪酸梭菌代谢产物丁酸通过GPR109A/HOPX通路显著增强CD8⁺ T细胞对胃癌细胞的杀伤能力[35]。不仅如此，丁酸还能抑制胃癌微环境中PD-L1和IL-10等免疫抑制因子的表达，逆转由肿瘤细胞或外周血单个核细胞介导的免疫抑制状态，恢复CD8⁺ T活性[18]。由此可见，酪酸梭菌其代谢产物丁酸能通过增强CD8⁺ T细胞功能、逆转免疫抑制等机制改善胃癌免疫微环境，逆转PD-L1/IL-10介导的免疫抑制。

4.5 胰腺癌

针对胰腺癌的难治性微环境，Yao等[36]研究开发了一种创新的益生菌-纳米递送系统：将负载vactosertib（TGF-β1受体抑制剂）的脂质体通过MMP-2响应肽与酪酸梭菌偶联，构建靶向递送平台。该系统能特异性沉默活化的胰腺星状细胞（PSCs），重塑免疫抑制性肿瘤微环境，从而协同增强免疫治疗效果。

5 酪酸梭菌的临床价值与应用前景

在肿瘤免疫治疗领域，如何将免疫抑制性的冷肿瘤转化为免疫激活性的热肿瘤，是长期制约免疫治疗发展的瓶颈，也是公认的“卡脖子”难题[1]。基于丰富的前期研究表明，酪酸梭菌制剂在这一方向上展现出亮眼的临床价值：它通过提升丁酸水平，促进CD8⁺ T细胞浸润，增强了免疫疗法在结直肠癌、黑色素瘤、肺癌等实体瘤中的疗效，临床应用前景极为广阔，有望在未来大量应用，为患者解决当前免疫治疗响应率低的根本性问题[17]。不仅如此，临床放化疗同样依赖产丁酸菌：缺少产丁酸菌，肿瘤对放化疗的敏感性下降，且腹泻、恶心呕吐等副作用显著加重[37]。因此，将酪酸梭菌制剂与放化疗治疗联用，不仅能提升治疗敏感性，还能通过维护肠道稳态、减轻毒副反应，保障疗效与患者生活质量[23, 33]。

目前，在国家863项目的支持下，医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心已经筛选出了高活性的酪酸梭菌菌株CGMCC0313-1，并在高密度发酵、微囊化制剂工艺上取得突破，成功实现基石菌酪酸梭菌的产业化。凭借其良好的疗效和安全性，酪酸梭菌被国家药品监督管理局批准为绿标OTC国药准字药品[38, 39]。在免疫治疗、放化疗或靶向治疗启动前及疗程中，常规联用酪酸梭菌制剂以增效减毒，在肿瘤相关疾病防治中具有重要临床价值与应用前景[17]。

6 总结

酪酸梭菌作为最具代表性的产丁酸菌之一，在肿瘤免疫治疗领域发挥重要“免疫增敏剂”作用。现有研究已系统揭示了酪酸梭菌将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”的多维度机制：通过激活CD8⁺ T细胞功能与维持其干性、重塑树突状细胞抗原呈递能力、逆转肿瘤相关巨噬细胞的M2极化、诱导铁死亡介导的免疫原性细胞死亡，以及修复肠道屏障恢复系统性免疫稳态。这些机制相互协同，共同推动肿瘤免疫微环境从免疫抑制状态向免疫活化状态转变。临床前研究与临床证据进一步表明，酪酸梭菌在结直肠癌、黑色素瘤、肺癌、胃癌及胰腺癌中均能增强免疫检查点抑制剂的疗效，展现出较强的增敏能力。

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