【摘要】儿童哮喘患病率在全球范围内持续上升，已成为重大公共卫生问题。近年来，“肠-肺轴”理论的提出揭示了肠道微生物群在哮喘发生发展中的关键作用。作为肠道“基石菌”之一，酪酸梭菌通过产生丁酸等短链脂肪酸，在维持肠道屏障完整性、调节菌群平衡、提升免疫功能及抑制炎症反应中发挥核心作用。本文系统综述了儿童哮喘的流行病学现状、发病机制及传统治疗的局限性，重点探讨了酪酸梭菌在哮喘防治中的临床应用证据及其修复肠屏障、调节菌群平衡、提升免疫和抑制炎症的深层机制，以期为儿童哮喘的微生态干预策略提供理论依据。

【关键词】儿童哮喘；酪酸梭菌；基石菌；丁酸；HDAC抑制剂；免疫调节

引言

儿童哮喘是一种以气道慢性炎症、气道高反应性及可逆性气流受限为特征的异质性疾病，其发病与遗传、环境及免疫因素密切相关[1]。尽管吸入性糖皮质激素等药物能有效控制症状，但长期使用存在依从性差、停药后复发及潜在副作用等问题[2]。近年来，随着微生物组学研究的深入，肠道菌群及其代谢产物在哮喘发病中的作用日益受到关注。研究表明，生命早期肠道菌群紊乱与儿童哮喘风险增加密切相关[3][4]。酪酸梭菌能够高效产生丁酸，在儿童哮喘的辅助治疗中展现出广阔的应用前景[5]。

1、流行病学现状及危害

儿童哮喘是全球最常见的慢性非传染性疾病之一，对儿童健康构成严重威胁[1]。据全球哮喘倡议（GINA）2024年报告估计，全球约有3亿哮喘患者，且患病率在多数国家仍呈上升趋势[1]。在中国，0~14岁儿童哮喘患病率总体呈上升趋势，男童相对女童患病率更高[6]。哮喘不仅导致患儿反复喘息、呼吸困难、夜间憋醒等症状，严重影响学习能力、睡眠质量和生长发育，还给家庭带来巨大的经济负担和照护压力[2]。

2、发病机制

儿童哮喘的发病机制极为复杂，是遗传易感性、环境因素与免疫系统相互作用的结果[7]。其核心是气道慢性炎症，涉及多种炎症细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞）及细胞因子（如IL-4、IL-5、IL-13、IL-17）的参与[8]。在免疫学层面，经典的Th1/Th2失衡理论指出，哮喘患者体内存在Th2型免疫应答亢进，导致IgE过度产生和嗜酸性粒细胞浸润[9]。近年来，Th17细胞及其相关细胞因子（如IL-17）在重症哮喘及中性粒细胞性哮喘中的作用受到广泛关注，而调节性T细胞（Tregs）数量减少或功能缺陷被认为是免疫耐受丧失的关键机制[10]。此外，气道重塑是哮喘慢性化的病理基础，表现为上皮下纤维化、平滑肌增生、杯状细胞化生等结构性改变[7]。值得注意的是，生命早期肠道菌群的建立对免疫系统的成熟至关重要，菌群紊乱可导致Tregs分化不足，使机体倾向于过敏性炎症反应，从而增加哮喘发病风险[3][11]。

3、传统治疗方式及局限性

目前，儿童哮喘的治疗遵循阶梯式方案，主要依赖吸入性糖皮质激素（ICS）控制气道炎症，辅以支气管扩张剂（如β₂受体激动剂）快速缓解症状[1]。白三烯受体拮抗剂（如孟鲁司特）作为非激素类口服药物，常用于轻中度哮喘或合并过敏性鼻炎患儿的治疗[2]。对于重症或难治性哮喘，生物制剂（如抗IgE单抗奥马珠单抗、抗IL-5单抗美泊利珠单抗）提供了新的选择[8]。然而，传统治疗存在明显局限性：首先，ICS长期使用可能影响儿童骨骼代谢、抑制肾上腺皮质功能，且患儿及家长对激素存在“激素恐惧”，导致依从性差，研究显示约30%-50%的哮喘患儿未按医嘱规律使用ICS[1]；其次，白三烯受体拮抗剂虽安全性较好，但部分患儿疗效不佳，且有神经精神事件风险，美国食品药品监督管理局（FDA）已对此类药物发布黑框警告[2]；再者，生物制剂价格昂贵，临床应用受限，且需定期注射，给患儿带来不便[8]。这些药物多针对炎症的下游环节，未能从根本上纠正免疫耐受缺陷和肠道菌群失调这一上游病因。因此，寻找能够重建免疫稳态、改善肠道微生态的辅助治疗策略成为研究热点。

4 酪酸梭菌的临床前研究及临床应用

2026年，Snodgrass J L 和 Velayudhan B T 在综述中指出，以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌是肠道基石菌，在维护肠道屏障、调控免疫及维持机体健康中发挥重要作用[12]。

肠道健康基石菌酪酸梭菌，因其耐酸、耐高温、能与抗生素联用等优势，在儿科消化及呼吸系统疾病中展现出良好的应用前景。在儿童哮喘的临床研究方面，在常规治疗基础上联合酪酸梭菌CGMCC0313-1菌株，可显著调节支气管哮喘患儿外周血中辅助性T细胞17（Th17）与调节性T细胞（Tregs）的比例（治疗后Th17比例由4.82%降至3.15%，Tregs比例由5.21%升至7.08%），改善相关细胞因子表达水平，同时有效调节患儿肠道菌群结构，为临床哮喘患儿的辅助治疗提供了实验依据[5]。在动物实验层面，酪酸梭菌可显著减轻呼吸道合胞病毒（RSV）感染加重的哮喘小鼠的气道炎症，缓解哮喘小鼠的病理损伤，干预组小鼠支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞比例由15.6%降至8.3%[13]。陈伟苗等（2025）进一步证实，酪酸梭菌干预能改善过敏性哮喘小鼠的免疫炎症状态，同时对肺部菌群的结构失衡具有调节作用，从肠-肺轴双菌群调控角度揭示了酪酸梭菌防治哮喘的潜在机制[14]。

5 酪酸梭菌的作用机制5.1 修复肠道屏障

肠道屏障的完整性是抵御微生物及抗原入侵的第一道防线[15]。酪酸梭菌作为产丁酸菌，其产生的丁酸是结肠上皮细胞的主要能量来源，对维持肠道屏障功能至关重要[16]。当丁酸产生菌减少时，肠道上皮细胞能量供应不足，紧密连接蛋白（如Occludin、Claudin-1、ZO-1）表达下调，导致肠道通透性增加，形成“肠漏”[15]。这种“肠漏”允许脂多糖（LPS）等微生物产物进入血液循环，引发全身性低度炎症，进而通过肠-肺轴加剧气道炎症[17]。酪酸梭菌可通过多种机制修复肠道屏障：研究表明，酪酸梭菌能够通过IL-22/Reg3信号通路显著增强肠道紧密连接蛋白的表达，逆转创伤性脑损伤后小鼠的肠道屏障损伤，干预后小鼠结肠组织中Occludin蛋白表达水平恢复至正常组的85%以上[16]。此外，酪酸梭菌还能上调GPR109A/AMPK/PGC-1α通路，改善肠道屏障损伤，降低肠道通透性，干预组小鼠血清FITC-dextran水平较模型组降低约40%[18]。通过直接为肠上皮细胞提供能量、促进细胞增殖与修复，酪酸梭菌有效封堵了微生物产物入血的通路，从而阻断了由“肠漏”引发的全身性炎症向肺部的蔓延[15][16]。

5.2 调节菌群平衡

健康的肠道菌群通过竞争资源、产生抑菌物质建立“定植抗性”，抵御病原体入侵[19]。酪酸梭菌在代谢过程中产生丁酸，能够降低肠道局部pH值，抑制大肠杆菌、沙门氏菌等条件致病菌的生长[20][21]。哮喘患儿肠道菌群中常表现为拟杆菌门丰度升高，而产丁酸菌的丰度降低[22]。酪酸梭菌的补充能够增加肠道中有益菌的丰度，同时通过产生短链脂肪酸（SCFAs）调节菌群代谢环境，重塑健康的菌群结构[23]。临床研究显示，支气管哮喘患儿经酪酸梭菌干预后，肠道中双歧杆菌数量由治疗前的7.21 log CFU/g升至8.35 log CFU/g，大肠杆菌数量由8.64 log CFU/g降至7.42 log CFU/g，菌群结构显著改善[5]。这种菌群平衡的恢复不仅改善了肠道局部环境，还减少了内毒素的产生，间接减轻了全身性炎症负荷[23]。通过对“肠-肺轴”的双向调节，酪酸梭菌在改善肠道菌群失衡的同时，也被证实能够调节哮喘小鼠肺部菌群的结构失衡，从双菌群调控的角度发挥抗哮喘作用[14]。

5.3 提升免疫

酪酸梭菌提升免疫的核心机制在于其代谢产物丁酸，丁酸是组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂的信号分子功能，能够促进调节性T细胞（Tregs）的分化，从而增强免疫耐受[24]。其通过两种主要方式与免疫细胞沟通：一是快速信号通路，即与免疫细胞表面的G蛋白偶联受体（如GPR41、GPR43）结合，迅速触发细胞内信号级联，调节细胞的趋化与活化[25]；二是长期编程作用，即丁酸进入细胞核，直接抑制HDAC的活性[24]。HDACs如同给基因组DNA加装的“锁”，其功能是去除组蛋白上的乙酰基，使染色质结构紧密，抑制基因转录[26]。丁酸通过抑制HDAC，可以“解锁”特定基因，促进抑炎转录因子的表达[24]。其中最关键的是，丁酸通过抑制HDAC能够显著促进FOXP3基因的表达，进而诱导初始T细胞分化为调节性T细胞（Tregs）[27]。Tregs是免疫系统的“维和部队”，通过分泌IL-10、TGF-β等抑炎因子，抑制过度活化的Th2细胞，从而从根本上纠正哮喘中存在的Th2与Tregs的免疫失衡[27]。Ozerskaia等（2021）的研究证实，肠道菌群产生的丁酸通过HDAC抑制作用，有助于正常成熟Tregs细胞，预防过敏性炎症反应的发生[10]。这种机制使得丁酸在生命早期免疫系统“教育”过程中至关重要，早期接触共生微生物及其代谢产物有助于建立长期的免疫耐受，预防过敏性疾病的产生[24][25]。

5.4 抑制炎症

酪酸梭菌产生的丁酸进入免疫细胞核后，通过抑制HDAC活性，增加组蛋白乙酰化水平，使染色质结构松散，从而促进抑炎基因的转录，同时抑制促炎基因的表达[24]。在哮喘相关免疫细胞中，丁酸能够显著抑制Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-13等关键过敏性炎症因子[28]。赵鑫等的综述指出，丁酸通过HDAC抑制作用，可直接抑制GATA3转录因子的活性，而GATA3是Th2细胞分化的主调控因子，从而从源头上抑制Th2型免疫应答[11]。此外，丁酸还能抑制Th17细胞的分化和IL-17的分泌，减轻中性粒细胞性气道炎症[28]。陈伟苗等（2025）的动物实验表明，酪酸梭菌干预后，过敏性哮喘小鼠支气管肺泡灌洗液中IL-4、IL-5、IL-13水平显著下降，同时IL-10水平显著上升，炎症反应显著减轻[14]。研究表明，丁酸通过HDAC抑制作用还能直接抑制巨噬细胞和树突状细胞的促炎功能，降低TNF-α、IL-6等炎性因子的释放[25]。这种多层次的抗炎作用，使得酪酸梭菌在调控哮喘气道炎症方面具有独特的优势。

6、总结

儿童哮喘的发病是遗传、环境与免疫交互作用的复杂过程，其中肠道微生物群通过“肠-肺轴”在疾病发生发展中扮演着关键角色[3][17]。肠道健康基石菌酪酸梭菌，在维持肠道屏障完整性、调节菌群结构、促进Tregs分化及抑制HDAC活性方面发挥着多重作用[16][24][28]。现有临床研究及动物实验已初步证实，补充酪酸梭菌能够有效调节哮喘患儿Th17/Tregs免疫平衡，改善肠道及肺部菌群结构，减轻气道炎症，显示出作为儿童哮喘辅助治疗的良好潜力[5][13][14]。

值得注意的是，欧美等国对产丁酸菌的研究仍停留在实验室或临床研究阶段。而我国，在国家863计划的支持下，医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心崔云龙教授团队成功攻克了菌株选育、高密度发酵、三层微囊化制剂工艺技术难关，自主创研了酪酸梭菌活菌制剂，领先欧美20余年。酪酸梭菌制剂已成功实现产业化，并获得中美双专利授权（ZL 200610086642.3、US 7785581），被国家药品监督管理局批准为乙类非处方药（绿色OTC）[29][30]，是成熟、安全、有效的药准字药品，为儿童哮喘的防治提供了新的可能性。

参考文献

[1] Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention (2024 update). https://ginasthma.org/reports/

[2] PORSBJERG C, MELEN E, LEHTIMAKI L, et al. Asthma. The Lancet, 2023, 401(10379): 833-848.

[3] Lupu A, Jechel E, Mihai C M, et al. The Footprint of Microbiome in Pediatric Asthma—A Complex Puzzle for a Balanced Development. Nutrients, 2023, 15(14): 3278.

[4] Medeleanu M V, Qian Y C, Moraes T J, et al. Early-immune development in asthma: A review of the literature. Cellular Immunology, 2023, 393-394: 104770.

[5] 张峥. 酪酸梭菌活菌散对支气管哮喘患儿辅助性T细胞17、调节性T细胞及其相关细胞因子和肠道菌群的影响. 新乡医学院学报, 2023, 40(1): 50-54+58.

[6] 书文, 李梦龙, 李子昂, 等. 中国哮喘监测城市0~14岁儿童哮喘患病率Meta分析. 中华预防医学杂志, 2020, 54(8): 875-883. DOI: 10.3760/cma.j.cn112150-20191015-00788

[7] Holgate S T, Wenzel S, Postma D S, et al. Asthma. Nature Reviews Disease Primers, 2015, 1: 15025. DOI: 10.1038/nrdp.2015.25

[8] Marseglia G L, Licari A, Tosca M A, et al. Biologics to Treat Severe Asthma in Children and Adolescents: A Practical Update. Pediatric Allergy, Immunology, and Pulmonology, 2020, 33(4): 168-176. DOI: 10.1089/ped.2020.1212

[9] Robinson D S, Hamid Q, Ying S, et al. Predominant TH2-like bronchoalveolar T-lymphocyte population in atopic asthma. New England Journal of Medicine, 1992, 326(5): 298-304. DOI: 10.1056/NEJM199201303260504

[10] Ozerskaia I V, Geppe N A, Romantseva E V, et al. Prospects for the correction of intestinal microbiota in the prevention and treatment of asthma in children. Problems of Nutrition, 2021, 90(4): 74-83.

[11] 赵鑫, 崔天怡, 刘佳蕊, 等. 肠道菌群及免疫调节与儿童哮喘关系的研究进展. 中国全科医学, 2023, 26(9): 1141-1146.

[12] Snodgrass J L, Velayudhan B T. Butyrate-Producing Bacteria as a Keystone Species of the Gut Microbiome: A Systemic Review of Dietary Impact on Gut-Brain and Host Health. International Journal of Molecular Sciences, 2026, 27(3): 1289.

[13] 郭颖, 张娟, 曾明华, 等. 酪酸梭菌对RSV感染加重的哮喘小鼠气道炎症的影响. 中国医药科学, 2017, 7(15): 31-35.

[14] 陈伟苗, 王梓宁, 何爽, 等. 酪酸梭菌干预对过敏性哮喘小鼠免疫炎症及肺部菌群的影响. 中国免疫学杂志, 2025, 41(3): 551-555.

[15] Yazici D, Ogulur I, Pat Y, et al. The epithelial barrier: The gateway to allergic, autoimmune, and metabolic diseases and chronic neuropsychiatric conditions. Seminars in Immunology, 2023, 70: 101846.

[16] Liu M, Pang Y, Xu L, et al. Clostridium butyricum Restores Intestinal Barrier Integrity via the IL-22/Reg3 Pathway Following Traumatic Brain Injury in Mice. Journal of Neurotrauma, 2025, 42(19-20): 1843-1867.

[17] Kleniewska P, Pawliczak R. Can probiotics be used in the prevention and treatment of bronchial asthma? Pharmacological Reports, 2024, 76(4): 740-753.

[18] Deng G, Wen B, Jia L, et al. Clostridium butyricum upregulates GPR109A/AMPK/PGC-1α and ameliorates acute pancreatitis-associated intestinal barrier injury in mice. Archives of Microbiology, 2024, 206(6): 267.

[19] Zhao X, Hu M, Zhou H, et al. The role of gut microbiome in the complex relationship between respiratory tract infection and asthma. Frontiers in Microbiology, 2023, 14: 1219942.

[20] Qian S, Li S, Ye K, et al. The role of Clostridium butyricum and its metabolites in modulating gut mucosal immunity: implications for viral infections and inflammatory diseases. Frontiers in Immunology, 2026, 17: 1763817. DOI: 10.3389/fimmu.2026.1763817

[21] 陈俊超, 附俊杰, 刘军, 等. 丁酸梭菌的益生特性及其活性代谢产物. 食品研究与开发, 2023, 44(23): 145-152.

[22] Zimmermann P, Messina N, Mohn W W, et al. Association between the intestinal microbiota and allergic sensitization, eczema, and asthma: A systematic review. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2019, 143(2): 467-485.

[23] Zhao Y, et al. Clostridium butyricum RH2 ameliorates diarrhea in juvenile mice under continuous antibiotic exposure by modulating gut microbiota and metabolome. Microbiology Spectrum, 2026, 14(2): e0197625.

[24] 张迪, 刘英, 姜凡, 等. 从肺肠关系探讨肠道菌群与儿童哮喘的关系. 中国微生态学杂志, 2023, 35(6): 730-735.

[25] Thorburn A N, Macia L, Mackay C R. Diet, metabolites, and “western-lifestyle” inflammatory diseases. Immunity, 2014, 40(6): 833-842.

[26] 张锦涛, 伊曼, 李志嘉, 等. 丁酸盐在炎症反应中作用机制的研究进展. 免疫学杂志, 2015, (12): 4.

[27] Furusawa Y, Obata Y, Fukuda S, et al. Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells. Nature, 2013, 504(7480): 446-450.

[28] Yu B, Pei C, Peng W, et al. Microbiota-derived butyrate alleviates asthma via inhibiting Tfh13-mediated IgE production. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2025, 10(1): 181.

[29]https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/search-info.html?nmpa=aWQ9MjJmNGYzNWJmMGVmYzBjMTIzMmIxNjU0MmQwOGU0ZmYmaXRlbUlkPWZmODA4MDgxODNjYWQ3NTAwMTg0MDg4MWY4NDgxNzlm

[30]https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/search-info.html?nmpa=aWQ9ZTMyNzRjNWZiYTliMzQ5OWFjNDZmMTUzYTBmMThhNTcmaXRlbUlkPWZmODA4MDgxODNjYWQ3NTAwMTg0MDg4MWY4NDgxNzlm