【摘要】动脉粥样硬化（AS）是心血管疾病的主要病理基础，其发病机制复杂，传统治疗多聚焦于降脂、抗血小板等单一靶点，难以全面控制疾病进展。近年研究发现，肠道屏障功能障碍（“肠漏”）及由此引发的内毒素血症、低度慢性炎症是AS发生发展的重要驱动因素。能产生丁酸的肠道健康基石菌酪酸梭菌，可通过修复肠道屏障、恢复肠道菌群稳态、调节免疫炎症反应、改善代谢紊乱等多重机制，从源头干预AS的病理进程。最新动物实验已证实酪酸梭菌可显著减少ApoE-/-小鼠主动脉斑块面积、改善血脂谱并降低炎症水平。本文系统综述了酪酸梭菌在AS防治中的潜在作用机制，为心血管疾病的微生态干预提供新的可能性。

关键词： 酪酸梭菌；基石菌；动脉粥样硬化；肠漏；肠屏障；肠道菌群；炎症

引言

动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）是心肌梗死、脑卒中等心脑血管疾病的主要病理基础，其发生发展与脂质代谢紊乱、内皮功能障碍、慢性炎症密切相关[1]。近年来，随着“肠-心轴”概念的提出，肠道屏障功能与肠道菌群的失衡被认为是启动和加剧AS进程的关键上游因素[2]。传统治疗难以有效调控这一环节，因此，寻找能够多靶点干预AS病理机制的策略成为研究热点。作为肠道基石菌的代表，酪酸梭菌（Clostridium butyricum）及其代谢产物丁酸在维护肠道稳态、调控全身炎症与代谢方面展现出独特优势。

一、动脉粥样硬化的发病现状及危害

动脉粥样硬化性心血管疾病是全球范围内导致死亡和残疾的首要原因。据世界卫生组织统计，心血管疾病每年导致约1790万人死亡，占全球总死亡人数的32%，其中绝大多数与AS相关[1]。《中国心血管健康与疾病报告2022》显示，我国心血管病患病率处于持续上升阶段，现患人数约3.3亿，其中AS是核心病理基础[3]。AS是一种进行性、全身性疾病，其早期病变隐匿，常在中晚期因斑块破裂导致急性心肌梗死、缺血性脑卒中或外周动脉闭塞等严重事件，致死率和致残率极高[4]。此外，AS相关疾病不仅严重降低患者生活质量，还给家庭和社会带来沉重的医疗与经济负担。值得注意的是，近年来AS呈现年轻化趋势，传统危险因素如高血压、高血脂、糖尿病及不良生活方式在年轻人群中高发，使得AS的防控形势更为严峻[5]。

二、动脉粥样硬化的发病机制

动脉粥样硬化的发病机制传统上以“脂质浸润学说”和“炎症学说”为核心，但近年研究揭示了肠道在其中扮演的关键启动角色。其中，“肠漏”是连接肠道紊乱与AS的重要枢纽[2]。

肠道屏障由机械屏障、化学屏障、免疫屏障和生物屏障共同构成，其完整性对于抵御肠道内毒素（如脂多糖LPS）及细菌产物进入循环至关重要。在不良饮食、菌群失调等因素作用下，肠道紧密连接蛋白（如ZO-1、Occludin）表达下降，黏液层变薄，导致肠道通透性增加，形成“肠漏”[6]。这使得大量LPS等促炎物质通过门静脉或淋巴系统进入血液循环，引发代谢性内毒素血症。LPS与Toll样受体4（TLR4）结合后，激活NF-κB等炎症信号通路，诱导单核细胞、巨噬细胞产生大量促炎因子（如TNF-α、IL-6），并促进单核细胞黏附于血管内皮，向内膜下迁移分化为泡沫细胞，从而启动并加剧AS斑块的形成与发展[7]。临床研究也证实，AS患者血清LPS水平显著升高，且与斑块负荷呈正相关[8]。因此，修复肠道屏障、阻断“肠漏”及其引发的全身炎症，已成为防治AS的新靶点。

三、传统治疗的局限性

目前，针对动脉粥样硬化的临床治疗主要围绕生活方式干预、降脂（他汀类药物）、抗血小板聚集（阿司匹林等）以及控制血压、血糖等危险因素展开[4]。这些治疗虽能显著降低心血管事件风险，但仍存在诸多局限性。首先，他汀类药物虽能有效降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），但部分患者出现不耐受或“残余炎症风险”，即血脂达标后炎症水平仍居高不下，心血管事件风险并未完全消除[9]。其次，传统治疗多针对单一病理环节，难以兼顾AS复杂的多重致病机制，特别是对肠道菌群失调、肠道屏障损伤等上游根源因素缺乏有效干预[2]。此外，长期用药的依从性、药物相互作用及潜在的肝肾毒性等问题也限制了其临床应用。抗血小板治疗还伴随出血风险，需在疗效与安全性之间谨慎权衡[10]。因此，亟需开发能够从多靶点、多通路协同干预AS的新型策略。

四、酪酸梭菌的临床前研究及作用机制

最新研究提出了“基石功能群”的概念，特指能产生丁酸等短链脂肪酸的关键菌群，对维持宿主健康至关重要[11]。酪酸梭菌作为丁酸的生产者，是典型的肠道基石菌。在心血管疾病领域，酪酸梭菌的直接临床研究尚处于起步阶段，但最新临床前研究已通过动物模型揭示了其通过调节“肠-心轴”防治AS及相关代谢疾病的巨大潜力。

4.1 酪酸梭菌的临床前研究

酪酸梭菌在代谢性疾病及心血管疾病相关动物模型中已展现出显著的干预效果。Yin等（2025）发表的研究首次直接证明了酪酸梭菌对动脉粥样硬化的保护作用。该研究采用高脂饮食喂养的ApoE-/-小鼠模型，连续12周灌胃给予酪酸梭菌（10⁹ CFU/次，每周三次）。结果显示，酪酸梭菌干预显著减少了主动脉斑块面积，改善了血脂谱（降低TC、TG、LDL-C水平），减少了主动脉根部巨噬细胞浸润，并降低了循环中促炎性单核细胞和巨噬细胞的比例。非靶向血清代谢组学分析进一步揭示，酪酸梭菌显著降低了亚油酸及其下游代谢产物的水平，提示其抗动脉粥样硬化作用与调节宿主亚油酸代谢密切相关[12]。

此外，在急性胰腺炎动物模型中，酪酸梭菌及其无细胞上清液可显著降低炎症标志物水平，改善组织病理学改变，并通过激活AMPK、抑制NF-κB通路减少促炎细胞因子的产生[13]。这一机制为酪酸梭菌在AS等炎症性疾病中的应用提供了重要理论依据。在肥胖小鼠模型中，酪酸梭菌干预可显著降低体重增加、改善胰岛素抵抗，并减少血清LPS水平，提示其可有效改善“肠漏”及代谢性内毒素血症[14]。Zhao等（2026）发表的研究显示，在持续抗生素暴露的幼鼠模型中，酪酸梭菌干预能够显著增加肠道微生物多样性，恢复有益菌群的丰度，重建肠道微生态稳态[15]。这些临床前研究结果为酪酸梭菌防治动脉粥样硬化提供了坚实的实验依据。

4.2 酪酸梭菌的作用机制

酪酸梭菌防治动脉粥样硬化的机制是多靶点、多通路的，主要体现在以下几个方面：

1、修复肠屏障

肠道屏障功能受损（即“肠漏”）是动脉粥样硬化的重要病理基础。酪酸梭菌通过代谢产生丁酸，直接为结肠上皮细胞提供主要能量来源，促进肠上皮细胞增殖与修复[16]。动物实验证实，酪酸梭菌干预可显著上调紧密连接蛋白（ZO-1、Occludin）的表达，降低肠道通透性，从而增强肠黏膜屏障功能[17]。酪酸梭菌可通过上调GPR109A/AMPK/PGC-1α信号通路，显著改善肠道屏障损伤[18]。此外，酪酸梭菌还能促进黏蛋白（MUC2）的合成与分泌，增强黏液层屏障功能[19]。通过修复肠屏障，酪酸梭菌从源头上减少了LPS等促炎物质的入血，降低了代谢性内毒素血症水平[14]。

2、恢复肠道菌群平衡

基石菌酪酸梭菌通过多种途径调节肠道菌群结构，促进微生态恢复。酪酸梭菌能够在肠道内与致病菌竞争营养物质和黏附位点，抑制病原菌的定植；同时，其代谢产物丁酸可降低肠道内pH值，营造不利于致病菌生长的微环境[17]。此外，酪酸梭菌还能分泌细菌素等抗菌物质，选择性抑制条件致病菌的过度增殖[20]。最新研究显示，酪酸梭菌干预能够显著增加肠道微生物多样性，恢复有益菌群的丰度，并通过调节代谢组学特征，重建肠道微生态稳态[15]。在动脉粥样硬化背景下，恢复菌群平衡有助于降低氧化三甲胺（TMAO）等促AS代谢物的产生，从而减缓斑块进展[21]。

3、调节免疫反应与抗炎

酪酸梭菌及其代谢产物丁酸能够通过表观遗传调控、炎症信号通路干预，发挥免疫调节与抗炎作用。丁酸是组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可通过增强Foxp3基因位点的组蛋白乙酰化，促进调节性T细胞（Treg）的分化，重建肠道免疫稳态，抑制过度的炎症反应[22]。丁酸通过抑制单核细胞和巨噬细胞中的HDAC3活性，减少促炎细胞因子的产生，发挥抗炎作用[23]。研究证实，酪酸梭菌可通过激活AMPK、抑制NF-κB信号通路，减少促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α）的释放[13]。在ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化模型中，酪酸梭菌干预显著降低了循环中促炎性单核细胞和巨噬细胞的比例，减少了主动脉根部的巨噬细胞浸润[12]。这种免疫调节作用有助于抑制斑块内炎症、稳定斑块结构。

4、改善代谢信号

酪酸梭菌通过“肠-心轴”对机体代谢产生深远影响。Yin等（2025）的研究通过非靶向血清代谢组学分析发现，酪酸梭菌干预可显著降低高脂饮食喂养ApoE-/-小鼠血清中亚油酸及其下游代谢产物的水平，提示调节亚油酸代谢是酪酸梭菌抗动脉粥样硬化的重要机制之一[12]。此外，修复肠道屏障后，循环LPS水平下降，减轻了胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱[14]。丁酸还能通过GPR41/GPR43等受体，促进肠内分泌细胞分泌GLP-1和PYY，从而改善糖代谢，这一机制在产丁酸菌的相关综述中有详细阐述[19]。

五、总结

动脉粥样硬化的发病与进展是一个涉及肠道屏障受损、菌群失调、慢性炎症及代谢紊乱的复杂过程。传统单一靶点的治疗难以完全满足临床需求。肠道健康基石菌酪酸梭菌，通过修复“肠漏”、恢复肠道菌群稳态、调节免疫炎症反应以及改善全身代谢信号等多重机制，从上游对AS的病理基础进行干预。

当前，欧美国家对于产丁酸菌的研究仍处于实验室和临床研究阶段，而我国早在二十多年前就已实现高产丁酸菌株酪酸梭菌（CGMCC0313-1）的产业化。酪酸梭菌制剂已被国家药品监督管理局批准为乙类非处方药（绿色OTC）[24][25]，是成熟、安全、有效的国药准字药品，具有良好的安全性和临床转化基础，为临床动脉粥样硬化的防治提供了新的可能性。

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