【摘要】高同型半胱氨酸血症是心脑血管疾病、慢性肾脏病等多种疾病的独立危险因素，传统叶酸及B族维生素补充疗法存在临床获益有限、个体差异大等局限。近年来，肠道菌群在该病发生发展中的作用备受关注。肠道健康基石菌酪酸梭菌，在多种代谢性疾病中展现出多靶点调控潜力。本文系统综述其在恢复肠道菌群平衡、修复肠屏障、调节免疫反应与抗炎、改善代谢信号等方面的临床前研究进展，探讨其防治高同型半胱氨酸血症的潜在机制，以期为新型微生态干预策略的研发提供理论依据。

【关键词】酪酸梭菌；基石菌；高同型半胱氨酸血症；肠道菌群；肠屏障；代谢调控

一、高同型半胱氨酸血症的流行病现状及危害

高同型半胱氨酸血症是指血浆同型半胱氨酸水平异常升高的代谢性疾病，其患病率呈现显著的地域与人群差异。一项涵盖338,660名参与者的Meta分析显示，2013—2018年我国高同型半胱氨酸血症患病率为37.2%，显著高于美国（6.9%）和加拿大（19.1%）[1]。该病是心脑血管疾病的独立危险因素，系统综述表明同型半胱氨酸水平每升高5μmol/L，冠心病风险增加20%，脑卒中风险增加40%[2]。最新Meta分析进一步证实，血浆同型半胱氨酸水平超过10μmol/L时，心血管疾病风险即开始显著增加，为早期干预提供了重要阈值依据[3]。此外，高同型半胱氨酸血症与心力衰竭风险密切相关，特别是在射血分数保留的心力衰竭亚型中作用更为显著[4]。遗传学研究还揭示，同型半胱氨酸水平升高可通过影响心脑结构，增加高血压、血脂异常及认知功能障碍的患病风险[5]。

二、高同型半胱氨酸血症的发病机制

高同型半胱氨酸血症的发病机制主要涉及甲硫氨酸代谢通路中关键酶的遗传缺陷或辅因子（叶酸、维生素B12等）缺乏，导致同型半胱氨酸再甲基化或转硫途径受阻，从而在体内异常蓄积[6]。近年来，肠道菌群失衡在该病发生发展中的作用备受关注。研究表明，肠道菌群可通过参与B族维生素的合成与吸收，间接调控同型半胱氨酸代谢关键酶的活性[6]。一项针对急性冠脉综合征患者的多组学研究进一步揭示，肠道中有益菌的相对丰度与血清同型半胱氨酸水平呈显著负相关，提示菌群结构改变可能直接参与同型半胱氨酸的蓄积过程[7]。此外，肠道菌群代谢产物（如肌苷等）也与同型半胱氨酸水平存在关联，形成了潜在的“菌群-代谢物-同型半胱氨酸”调控轴[6]。尽管肝脏是甲硫氨酸与同型半胱氨酸代谢的核心器官，但近年证据表明胃肠道组织及其共生菌群同样深度参与这一代谢网络，菌群结构与功能的异常可通过干扰甲基供体平衡、诱发炎症反应等途径，促进高同型半胱氨酸血症的发生发展并加重相关靶器官损害[6][8]。

三、传统高同型半胱氨酸血症治疗的局限性

传统高同型半胱氨酸血症的治疗以补充叶酸、维生素B₆、维生素B₁₂及甜菜碱等营养素为主，旨在通过促进同型半胱氨酸的再甲基化或转硫途径降低其血浆水平[6]。然而，该治疗策略存在显著局限性。首先，尽管维生素补充能有效降低同型半胱氨酸水平，但大规模临床研究表明，这种降低未必能转化为心脑血管事件（如心肌梗死、脑卒中）发生率的显著下降，对已患心血管疾病或高风险人群的临床获益有限[9][10][11]。其次，患者对治疗的响应存在个体差异，部分患者（尤其是胱硫醚β-合酶缺乏症患者）对维生素B₆治疗不敏感[12]。此外，长期严格的饮食限制（如限制蛋氨酸摄入）及终身服用多种补充剂，导致患者依从性较差[12]。这些局限性表明，单纯针对代谢终末环节的传统疗法难以完全阻止并发症的发生，亟需开发针对病因的新型干预策略[12]。

四、酪酸梭菌的临床前研究及作用机制

2026年，Bisi T. Velayudhan团队在综述中指出，以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌是肠道基石菌，在维护肠道屏障、调控免疫及维持机体健康中发挥重要作用[13]。近年来，其在代谢性疾病中的干预潜力受到广泛关注。临床前研究通过动物模型及细胞实验揭示了酪酸梭菌在多靶点调控同型半胱氨酸代谢相关通路中的潜在机制。

4.1 恢复肠道菌群平衡

肠道菌群失调是高同型半胱氨酸血症的重要诱因之一。研究表明，高同型半胱氨酸血症患者肠道中有益菌丰度显著降低，而条件致病菌比例升高[7]。酪酸梭菌是肠道健康的基石菌，可通过多种途径恢复菌群平衡。首先，酪酸梭菌能够与致病菌竞争营养物质和黏附位点，抑制病原菌定植[14]。其次，其代谢产物丁酸可降低肠道pH值，营造不利于致病菌生长的微环境[15]。研究显示，酪酸梭菌还可分泌细菌素等抗菌物质，选择性抑制条件致病菌的过度增殖[14]。Zhao等（2026）在持续抗生素暴露的幼鼠模型中进一步证实，酪酸梭菌干预能够显著增加肠道微生物多样性，恢复有益菌群丰度，并通过调节代谢组学特征重建肠道微生态稳态[16]。Agostini等（2025）指出，菌群结构的改善有助于提升B族维生素的合成能力，增强同型半胱氨酸再甲基化效率，从而在代谢源头发挥干预作用[6]。

4.2 修复肠屏障

肠道屏障功能受损（即“肠漏”）是高同型半胱氨酸血症相关靶器官损伤的重要病理基础。研究表明，肠道菌群结构与功能的异常可通过干扰甲基供体平衡、诱发炎症反应等途径，促进高同型半胱氨酸血症的发生发展并加重相关靶器官损害[6]。酪酸梭菌代谢产生的丁酸作为结肠上皮细胞的主要能量来源，可通过激活AMPK信号通路上调紧密连接蛋白（如ZO-1、occludin、claudin-1）的表达，降低肠道通透性[15]。Deng等（2024）在急性胰腺炎小鼠模型中发现，酪酸梭菌干预可显著上调GPR109A/AMPK/PGC-1α信号通路，改善肠道屏障损伤[17]。此外，酪酸梭菌还可促进黏蛋白MUC2的合成与分泌，增强黏液层屏障功能[13]。Wu等在断奶仔猪模型中也证实，酪酸梭菌能显著降低血清内毒素水平，减轻肠道炎症，从而间接改善全身代谢环境[15]。研究证实，肠道通透性增加是多种代谢性疾病共有的病理特征，修复肠屏障可有效阻断“肠漏-炎症-代谢紊乱”的病理轴[18]。这些研究表明，酪酸梭菌通过修复肠屏障，为高同型半胱氨酸血症的干预提供了重要机制基础。

4.3 调节免疫反应与抗炎

炎症状态可抑制同型半胱氨酸代谢关键酶（如胱硫醚β-合酶）的活性，促进同型半胱氨酸蓄积。酪酸梭菌及其代谢产物丁酸具有显著的免疫调节与抗炎作用。丁酸作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可通过增强Foxp3基因位点的组蛋白乙酰化，促进调节性T细胞的分化，重建肠道免疫稳态[19]。Parada-Venegas等（2025）进一步揭示，丁酸通过抑制单核细胞和巨噬细胞中的HDAC3活性，减少促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α）的产生[20]。酪酸梭菌还可抑制NF-κB等促炎信号通路，同时上调抑炎因子IL-10的水平[15]。研究发现，酪酸梭菌可诱导肠道内IL-10-producing巨噬细胞的分化，有效抑制急性结肠炎模型中的炎症反应[21]。最新研究显示，酪酸梭菌还可通过增强巨噬细胞的H4K31巴豆酰化修饰，上调溶菌酶表达，增强结肠免疫防御功能[22]。这些机制共同构成了酪酸梭菌调控炎症反应、改善代谢微环境的基础。

4.4 改善代谢信号

酪酸梭菌通过调控菌群-代谢物轴，直接影响同型半胱氨酸代谢相关信号通路。丁酸可进入血液循环，通过表观遗传调控影响肝脏代谢酶的表达。肠道菌群可通过影响叶酸和维生素B12的生物利用度，调控同型半胱氨酸代谢关键酶的活性[6]。Snodgrass等（2026）强调，产丁酸菌通过调节短链脂肪酸水平，可影响全身代谢稳态，并在多种代谢性疾病中发挥保护作用[13]。此外，菌群代谢产物还可通过调控核受体信号通路，影响胆汁酸代谢与脂代谢，间接改善同型半胱氨酸代谢网络。Zhou等（2025）的研究发现，肠道中有益菌的丰度与血清同型半胱氨酸水平呈显著负相关，提示菌群结构本身即可作为代谢调控的重要靶点[7]。Babbarwal等（2025）的研究也指出，肠道菌群失调可通过表观遗传调控机制影响转硫途径相关酶的表达，进而参与同型半胱氨酸的代谢调控[8]。这些研究提示，酪酸梭菌通过多层次的代谢信号调控，具备干预高同型半胱氨酸血症的潜力。

五、总结

高同型半胱氨酸血症作为多种慢性疾病的独立危险因素，其防治策略亟待突破传统营养补充疗法的局限。肠道菌群在该病发生发展中扮演关键角色，其中肠道健康基石菌酪酸梭菌，展现出多靶点调控潜力。临床前研究证实，酪酸梭菌通过恢复菌群平衡、修复肠屏障、调节免疫反应与抗炎、改善代谢信号等机制，能够有效干预同型半胱氨酸代谢网络。这些发现为高同型半胱氨酸血症的防治提供了新型微生态策略的理论基础。

值得注意的是，在国家863计划的支持下，医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心崔云龙教授团队成功攻克了菌株选育、高密度发酵、三层微囊化制剂工艺技术难关，自主创研了酪酸梭菌（CGMCC0313-1）活菌制剂，领先欧美20余年。酪酸梭菌活菌制剂已被国家药品监督管理局批准为乙类非处方药（绿色OTC）[23][24]，是成熟、安全、有效的药准字药品，为高同型半胱氨酸血症的预防和治疗提供了新的可能性。

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