【摘要】骨质疏松症是一种以骨量减少、骨微结构破坏为特征的全身性代谢性骨病，患病率高、致残性强，严重影响中老年人群的生活质量。传统治疗以抑制骨吸收或促进骨形成为主，但长期应用存在不良反应及依从性差等问题。近年研究发现，肠道菌群失调及“肠漏”所致的慢性低度炎症是骨质疏松的重要病理基础。肠道健康基石菌酪酸梭菌，能够通过修复肠屏障、重建菌群稳态、调节免疫与炎症反应、改善骨代谢相关信号通路等多重机制，发挥抗骨质疏松作用。本文系统综述酪酸梭菌在骨质疏松防治中的潜在机制，为其临床转化提供理论依据。

关键词： 酪酸梭菌；基石菌；骨质疏松；肠漏；肠道菌群；炎症；骨代谢

一、引言：骨质疏松的发病现状及危害

骨质疏松症是一种以骨密度降低、骨组织微结构退化为特征的全身性代谢性骨病[1]，其最严重的后果是骨质疏松性骨折，尤其是髋部骨折，致残率和致死率居高不下[2]。随着全球人口老龄化进程加快，骨质疏松症的患病率呈持续上升趋势[3]。

我国骨质疏松防控形势严峻，调查显示，我国50岁以上人群骨质疏松症患病率为19.2%，其中女性患病率高达32.1%，65岁以上人群患病率攀升至32.0% [4]。骨质疏松性骨折的危害巨大，是老年患者致残和致死的主要原因之一。发生髋部骨折后1年内，20%患者可能死于各种并发症；约50%患者致残，生活质量明显下降[4]。而且，骨质疏松症及骨折的医疗和护理，还会造成沉重的家庭和社会负担[4]。因此，探索骨质疏松的有效防治策略具有重要的临床价值和社会意义。

二、骨质疏松的发病机制

骨质疏松的发生是多因素共同作用的结果，传统观点认为雌激素缺乏、衰老、钙摄入不足等是主要致病因素。然而，近年研究证实，肠道屏障功能受损——“肠漏”，在骨质疏松发病中扮演关键角色。

正常情况下，肠道上皮细胞通过紧密连接蛋白（如ZO-1、occludin、claudin家族）形成物理屏障，阻止肠道内容物中的细菌内毒素进入血液循环[5]。当肠道屏障受损时，肠道通透性增加，脂多糖（LPS）易位进入全身循环，激活Toll样受体4（TLR4）信号通路，诱导肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎细胞因子释放。这些炎症因子可直接刺激破骨细胞分化与活化，同时抑制成骨细胞功能，导致骨吸收大于骨形成[6]。

骨质疏松患者存在明显的肠道菌群失调，表现为产丁酸菌减少、菌群多样性下降，进一步削弱肠道屏障，形成“菌群失调-肠漏-炎症-骨流失”的恶性循环 [7]。丁酸作为肠道基石菌的主要代谢产物，不仅维护肠屏障，还能直接或间接调控骨代谢。因此，修复肠道屏障、恢复菌群失衡，成为骨质疏松干预的新靶点[8]。

三、传统治疗的局限性

目前骨质疏松的临床治疗主要包括基础治疗（钙剂、维生素D）和药物治疗（双膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂、地舒单抗、甲状旁腺激素类似物等）。尽管上述药物在延缓骨量流失方面有一定疗效，但其局限性同样突出。

首先，长期使用双膦酸盐类药物存在罕见但严重的不良反应，如下颌骨坏死和非典型股骨骨折，限制了其长期应用的安全性[9]。其次，地舒单抗停药后会出现“反弹”性骨量快速流失，骨折风险骤增[10]。此外，传统治疗多集中于骨代谢的终端调控，未能干预肠道菌群失调、肠屏障受损等上游病理环节，难以实现根本性防治[7]。随着“肠-骨轴”研究的深入，学者们逐渐认识到，理想的骨质疏松防治策略应兼顾肠道微生态调节、炎症控制与骨代谢平衡。

四、酪酸梭菌的临床前研究及作用机制

（一）酪酸梭菌的临床前研究

微生物学研究近年来提出了“基石功能群”的概念，特指那些能够产丁酸的关键菌群，它们在维持肠道微生态稳态、调控宿主代谢与免疫中发挥不可替代的作用[11]。酪酸梭菌是基石菌的典型代表，具备高效的产丁酸能力，在调节肠道屏障功能、菌群结构及免疫应答方面表现出独特优势[12]。

Lv等（2026）发表的研究显示，在辐射诱导的骨丢失小鼠模型中，酪酸梭菌干预能够显著改善骨微结构，增加骨密度，其机制与调节肠道菌群结构、恢复Th17/Treg细胞平衡密切相关[13]。另一项研究同样证实，酪酸梭菌可通过激活炎症相关基因表达，促进骨重塑过程，改善骨代谢[14]。此外，Tian等（2025）基于酪酸梭菌开发的工程菌株，能够通过修复肠屏障、调节色氨酸代谢，有效减轻骨质疏松模型小鼠的骨量流失[15]。

（二）酪酸梭菌的作用机制

酪酸梭菌在骨质疏松防治中发挥作用的机制是多靶点、多通路的，主要包括以下四个方面：

1. 修复肠屏障

酪酸梭菌通过代谢产生丁酸，直接为结肠上皮细胞提供主要能量来源，促进肠上皮细胞增殖与修复，增强紧密连接蛋白的表达。丁酸可通过激活AMPK信号通路，上调ZO-1、occludin、claudin-1等紧密连接蛋白的表达，降低肠道通透性，修复“肠漏”，从而减少脂多糖等炎症诱导物进入循环系统[16]。

Deng等（2024）的研究进一步揭示，酪酸梭菌可通过上调GPR109A/AMPK/PGC-1α信号通路，显著改善急性胰腺炎相关肠道屏障损伤，降低血清内毒素水平 [17]。通过修复肠屏障，酪酸梭菌从源头上阻断了“肠漏-炎症-骨流失”这一关键病理链条。

2. 恢复肠道菌群平衡

肠道菌群失衡是骨质疏松的重要驱动因素。酪酸梭菌通过多种机制调节肠道菌群结构，促进微生态恢复。首先，酪酸梭菌能够在肠道内与致病菌竞争营养物质和黏附位点，抑制病原菌的定植[18]；其次，其代谢产物丁酸可降低肠道内pH值，营造不利于致病菌生长的微环境[18]；第三，酪酸梭菌还能分泌细菌素等抗菌物质，选择性抑制条件致病菌的过度增殖[19]。

Zhao等（2026）发表的研究显示，在持续抗生素暴露的幼鼠模型中，酪酸梭菌干预能够显著增加肠道微生物多样性，恢复有益菌群的丰度，并通过调节代谢组学特征，重建肠道微生态稳态[20]。研究证实，酪酸梭菌干预可显著改善辐射诱导的肠道菌群紊乱，增加产丁酸菌的相对丰度，为骨代谢改善提供有利的微生态环境[13]。

3. 调节免疫反应与抗炎

酪酸梭菌及其代谢产物丁酸能够通过多种机制发挥免疫调节与抗炎作用。酪酸梭菌的代谢产物丁酸是组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，可通过增强Foxp3基因位点的组蛋白乙酰化，促进调节性T细胞（Treg）的分化，重建肠道免疫稳态，抑制过度的炎症反应[21]。

Parada-Venegas等（2025）的研究阐明，丁酸通过抑制单核细胞和巨噬细胞中的HDAC3活性，减少促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α）的产生，发挥抗炎作用 [22]。此外，酪酸梭菌还可抑制NF-κB等促炎信号通路，减少促炎因子的释放，同时上调抑炎因子（如IL-10）的水平[23]。最新研究发现，酪酸梭菌还可通过增强巨噬细胞的H4K31巴豆酰化修饰，上调溶菌酶表达，增强结肠免疫防御功能[24]，这一机制为酪酸梭菌在天然免疫调控中的作用提供了新视角。

在骨质疏松相关研究中，Lv等（2026）证实酪酸梭菌可通过调节Th17/Treg细胞平衡，抑制促炎细胞因子分泌，减轻炎症对骨代谢的负面影响[13]。这些免疫调节作用共同抑制了由肠漏引发的全身性低度炎症，从而减轻了炎症对骨代谢的破坏。

4. 改善代谢信号

酪酸梭菌及其代谢产物丁酸还可直接或间接调控骨代谢相关信号通路。首先，丁酸可通过激活G蛋白偶联受体（如GPR41、GPR43），促进肠道内分泌细胞分泌胰高血糖素样肽-1（GLP-1） [25]。GLP-1不仅具有调节血糖的作用，还能通过作用于成骨细胞表面的受体，促进骨形成、抑制骨吸收[26]。

其次，丁酸可调节胰岛素样生长因子-1（IGF-1）信号通路。IGF-1是骨形成的重要促进因子，能够刺激成骨细胞增殖和分化[27]。补充产丁酸菌（如，酪酸梭菌）可提高IGF-1水平，促进骨形成[27]。

第三，Tian等（2025）的研究揭示了酪酸梭菌通过调节色氨酸代谢途径改善骨质疏松的新机制。该研究发现，基于酪酸梭菌的工程菌能够增加肠道中色氨酸代谢产物（如吲哚-3-丙酸）的水平，这些代谢产物可激活芳香烃受体（AhR）信号通路，进而调节骨代谢平衡[15]。此外，酪酸梭菌可通过激活骨代谢相关炎症基因表达，促进成骨细胞分化，改善骨重塑过程[14]。

五、总结

骨质疏松症是一种高发于中老年人群的代谢性骨病，其发病机制复杂，传统治疗存在明显局限。近年来，“肠-骨轴”研究的深入揭示了肠道菌群失调及“肠漏”在骨质疏松发病中的关键作用，为微生态干预提供了理论依据。肠道健康基石菌酪酸梭菌，具备高效产丁酸能力，能够通过修复肠屏障、恢复肠道菌群平衡、调节免疫反应与抗炎、改善骨代谢相关信号通路等多重机制，系统性地干预骨质疏松的发生发展。动物实验研究证实，酪酸梭菌在改善骨密度、调节骨代谢标志物方面具有良好潜力。

目前，医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心崔云龙教授团队在国家863计划的支持下，成功攻克了菌株选育、高密度发酵、三层微囊化制剂工艺技术难关，自主创研了酪酸梭菌（CGMCC0313-1）活菌制剂，领先欧美20余年。酪酸梭菌活菌制剂已被国家药品监督管理局批准为乙类非处方药（绿色OTC）[28][29]，是成熟、安全、有效的药准字药品，为骨质疏松的预防和治疗提供了新的可能性，具有重要的临床应用价值与推广前景。

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