【摘要】糖尿病患病率在全球范围内持续上升，基于肠道微生态调控的干预策略正成为新的研究方向。近年来，肠道菌群在糖代谢调节中的重要作用日益凸显，尤其是产丁酸的基石菌缺失与糖代谢密切相关。酪酸梭菌作肠道内核心基石菌，在糖尿病防治中展现出了巨大的应用潜力。本文系统总结了酪酸梭菌如何通过调节肠道菌群结构、增强肠道屏障、降低炎症进而改善胰岛素抵抗、保护胰岛β细胞来防治糖尿病，以期为糖尿病的新型肠道微生态治疗策略提供科学依据。

关键词：酪酸梭菌；基石菌；丁酸；肠道屏障；糖尿病；胰岛素抵抗

1、引言

糖尿病（Diabetes mellitus，DM）是一类以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，其主要包括1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）。2024年发表于《Lancet》上的研究表明，至2022年，有8.28亿成年人患有糖尿病，其中我国糖尿病患者数目达到1.48亿，而2型糖尿病占所有糖尿病的90%至95%[1]。糖尿病不仅严重影响患者生活质量，还可引发心脑血管疾病、糖尿病肾病、视网膜病变及神经病变等多种并发症，给患者家庭与社会医疗体系带来了沉重的经济负担[2]。

肠道菌群在糖代谢调节中有重要作用[3]。肠道菌群失衡会影响宿主短链脂肪酸（Short-chain fatty acids，SCFAs）的代谢，使肠道屏障功能受损，进而引发免疫炎症参与糖尿病的发生发展[4]。宏基因组研究发现2型糖尿病患者体内产丁酸菌的丰度明显降低[5]，而目前糖尿病的治疗方法包括饮食控制、运动干预、口服降糖药及胰岛素替代治疗等，主要针对血糖控制，难以改善肠道微生态紊乱及机体慢性炎症状态。

酪酸梭菌（Clostridium butyricum）是一种重要的产丁酸菌，属于肠道内核心“基石菌”，能够稳定定植于肠道并持续产生丁酸（又称酪酸）[6]。丁酸作为SCFAs的重要组成部分，在维持肠道稳态、调节免疫炎症及改善葡萄糖代谢方面具有关键作用[7]。与传统降糖药物相比，基于肠道菌群调控的治疗策略具有副作用较少、作用靶点多样等优势[8][9]，其中酪酸梭菌具有良好的安全性，已成为糖尿病防治研究的重要方向[10]。

2、肠道微生态失调推动糖尿病发生发展

2.1 糖尿病的病理特征

T1DM是一种由自身免疫介导的慢性疾病，其核心病理特征是胰岛β细胞被破坏，机体胰岛素分泌不足，导致机体高血糖状态。

T2DM主要病理基础为胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍[11]。肥胖、高脂饮食、缺乏运动及遗传背景等因素均可导致胰岛素信号转导异常，使外周组织（骨骼肌、肝脏、脂肪组织）对胰岛素敏感性下降[12]。机体早期可通过增加胰岛素分泌进行代偿，但长期代偿最终导致β细胞功能衰竭。

2.2 酪酸梭菌匮乏引发慢性炎症推动糖尿病的发生发展

肠道微生态的稳态在机体糖代谢中发挥着重要作用。研究发现，2型糖尿病（T2DM）的发生常伴随着肠道内酪酸梭菌（Clostridium butyricum）等产丁酸菌数量的显著减少[13]。由于此类菌群缺失，导致肠道内短链脂肪酸（SCFAs），尤其是丁酸的分泌水平严重不足[14]。丁酸作为肠上皮细胞最重要的能量来源，其匮乏会引发肠道机械、化学、生物及免疫四大屏障的损伤，进而产生“肠漏”现象[15]。

发生肠漏后，革兰氏阴性菌产生的脂多糖（LPS）等有害物质会穿过受损的肠黏膜，进入血液循环，形成代谢性内毒素血症[13]。游离入血的LPS进一步激活全身巨噬细胞，诱发系统性的慢性低度炎症（代谢性炎症），彻底打破机体的免疫稳态[16]。这种长期的免疫炎性微环境不仅加剧了肝脏、骨骼肌及脂肪组织的胰岛素抵抗，还使脆弱的胰岛β细胞更容易发生凋亡并伴随分泌功能减退，最推动了T2DM发生发展[14]。

3、酪酸梭菌防治糖尿病的机制研究进展

3.1 酪酸梭菌修复肠道屏障

酪酸梭菌能够通过多种方式修复肠屏障。

酪酸梭菌能够促进黏蛋白的合成和分泌，增厚黏液层；酪酸梭菌分泌酪酸菌素等抗菌性物质，能及时清除肠黏膜中的病原体[23]。另外，酪酸梭菌分泌的丁酸不仅能够支持肠上皮细胞的生理代谢，促进上皮细胞的再生和修复，还能促进紧密连接蛋白的表达，从物理结构上修复肠道屏障[24][25]。

完整的肠道屏障能够有效减少肠腔内革兰氏阴性菌的细胞壁主要成分脂多糖（LPS）向血液中的移位。LPS的异常入血会导致“代谢性内毒素血症”，进而激活全身各个脏器的致炎通路。通过减少LPS的移位，酪酸梭菌从源头上切断了内毒素对免疫系统的持续刺激，显著抑制了系统性的低度炎症状态。由于胰岛组织对微环境中的炎症因子极为敏感，这种系统性炎症的消退能够大幅度减轻致炎因子对胰岛β细胞的攻击[19][20]。

图 1酪酸梭菌修复肠道屏障

3.2 酪酸梭菌调节肠道菌群平衡

酪酸梭菌调节肠道菌群平衡，进一步稳固肠道屏障，对糖尿病产生正向干预。研究证实，补充酪酸梭菌能够显著改善肠道微生态的多样性[17]，在雄性白化大鼠诱导的糖尿病模型中，补充酪酸梭菌能增加肠道有益菌数量，有效恢复肠道菌群平衡，显著降低大鼠的空腹血糖水平[18]。

酪酸梭菌调节肠道菌群平衡的机制主要体现在以下两个方面：第一，抑制有害菌生长。酪酸梭菌代谢产生大量的短链脂肪酸（SCFAs，尤其是丁酸），有效降低了肠道微环境的pH值[19]，维持微酸性的肠道环境，能够抑制有害菌的生长，减少毒素产生[20]。第二，促进有益菌增殖。酪酸梭菌的代谢产物低聚糖能够被肠道内的乳杆菌属和双歧杆菌属等有益菌利用，促进这些有益菌的增殖。因此，酪酸梭菌通过调节肠道菌群平衡，减少了产毒素的有害菌，降低了毒素穿过肠漏引发炎症的风险，且促进了有益菌增殖，从根源上稳固了肠道的微生态防线[21][22]。

3.3 酪酸梭菌调节免疫炎症、改善胰岛素抵抗

酪酸梭菌的代谢产物丁酸能够通过多种方式降低体内炎症、改善胰岛素抵抗。NF-κB是介导炎症反应的关键转录因子，其激活后可促进TNF-α、IL-1β及IL-6等促炎细胞因子释放，加剧胰岛素抵抗[23]。Wang等[24]指出，丁酸对组蛋白去乙酰化酶（HDAC）有抑制作用，能阻断巨噬细胞内 NF-κB 等关键炎症信号通路的活化。另外，丁酸通过HDAC抑制作用，能促进Foxp3基因位点的组蛋白H3乙酰化，驱动关键基因Foxp3的表达，进而促进CD4[+]T细胞分化为Treg细胞，分泌IL-10、TGF-β等抑炎因子，进一步减轻自身免疫性炎症对β细胞的攻击[24][26]。

此外，丁酸还能作为配体激活G蛋白偶联受体（GPR43/FFAR2和GPR109A），抑制促炎因子分泌[14]。炎性环境会加剧外周组织的胰岛素抵抗，并导致胰岛β细胞功能减退。因此，酪酸梭菌产生的丁酸能通过抑制HDAC和激活G蛋白偶联受体降低体内炎症，能够减轻胰岛素抵抗和炎症对胰岛β细胞的攻击。

3.4 酪酸梭菌通过多途径调控血糖

酪酸梭菌的代谢产物丁酸能够通过多途径调控血糖，第一，能够特异性结合肠道L细胞膜上的G蛋白偶联受体（GPR43/FFAR2和GPR41/FFAR3受体），触发胞内高Ca2[+]状态，直接刺激胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和多肽YY（PYY）的分泌。GLP-1以葡萄糖依赖方式促进胰岛素分泌，同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而有效降低餐后血糖[27][28]。GLP-1和肽YY（PYY）能够经肠-脑轴传递信号至下丘脑，抑制NPY/AgRP促食欲神经元活性，在源头上抑制饥饿感，实现长期控糖。在一项针对代谢综合征患者的随机双盲交叉临床试验中，向十二指肠内输注产丁酸共生菌（Anaerobutyricum soehngenii）不仅能够提高血浆中GLP-1水平，还能在24小时内迅速降低患者的外周血糖变异性，显著改善整体的葡萄糖代谢稳态[29]。

第二，酪酸梭菌代谢产物丁酸是组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，能上调PGC-1α的表达，提升骨骼肌和肝脏细胞中的线粒体数量，加速脂肪酸氧化，减少脂毒性代谢物在肝脏和骨骼肌的异位沉积，恢复细胞对胰岛素的敏感性[30]。已有研究在高脂小鼠模型中证实，酪酸梭菌通过产生丁酸，下调组蛋白去乙酰化酶HDAC1的表达，最终通过激活脂联素介导的途径和刺激骨骼肌中的线粒体功能来减轻小鼠饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗[32]。同时HDAC抑制能导致肝脏中关键的糖异生酶（PEPCK、G6Pase）的基因转录水平下调，从源头减少内源性葡萄糖的合成[33]。

第三，丁酸通过改变AMP/ATP比值激活AMPK，在骨骼肌中促使GLUT4囊泡膜易位，提高骨骼肌对血液循环中葡萄糖的摄取能力，激活AMPK通路后还能诱导骨骼肌向富含线粒体的Ⅰ型（慢缩）氧化型肌纤维分化，进一步增强线粒体生物合成与有氧氧化能力达，加速葡萄糖的消耗[30][31]。

综上所述，酪酸梭菌代谢产生的丁酸能够通过促进胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗、加速葡萄糖利用和抑制食欲等多个层面协同发挥降糖作用。

4、总结与展望

综上所述，肠道微生态失衡及其引发的慢性炎症在糖尿病的发生发展中起到了关键的推动作用。酪酸梭菌作为核心的产丁酸基石菌，能够通过“重塑菌群-修复屏障-抑制炎症”的多靶点路径，改善胰岛素抵抗并保护脆弱的胰岛β细胞。

酪酸梭菌是国内外唯一获得国药准字批准的药用产丁酸菌。其中，我国自主选育的CGMCC0313-1菌株已获中美两国发明专利（CN01129258.X、US8092793），相关活菌制剂已获批为绿标OTC产品，安全性有保障[34][35]。该菌株采用三层微囊包埋技术制成制剂，可室温储运、耐胃酸，为实现丁酸的有效补充提供了可靠选择。酪酸梭菌作为一种具有良好应用前景的功能益生菌，有望成为糖尿病防治的新型微生态干预策略。

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