【摘要】呼吸道感染（Respiratory Tract Infection，RTI）作为全球高发的感染性疾病，对儿童、老年人及免疫低下人群构成严重健康威胁。现有抗感染治疗手段面临抗生素滥用、肠道微生态失衡及耐药性增加等挑战，亟需开发能协同提升免疫功能并降低复发风险的辅助干预策略。肠-肺轴理论的提出，揭示了肠道菌群及其代谢产物通过免疫、代谢和神经内分泌等复杂通路，对肺部免疫稳态发挥关键调控作用。肠道基石菌酪酸梭菌丰度直接影响肠道屏障完整性及呼吸道免疫防御能力，进而决定个体对呼吸道感染的易感性与疾病转归。本综述系统总结酪酸梭菌在呼吸道感染防治中的临床应用价值，旨在为呼吸道感染的微生态干预提供理论依据。

关键词：酪酸梭菌；肠道基石菌；肠-肺轴；呼吸道感染易感性；免疫调控

1、引言1.1 临床核心问题：呼吸道感染的个体易感性差异

呼吸道感染（RTI）包含上呼吸道感染、肺炎、支气管炎等多种疾病类型，在全球疾病负担中占据重要比例。相关数据显示，儿童社区获得性肺炎、反复呼吸道感染发病率常年居高不下[1]，成人下呼吸道感染同样具有高就诊率与高住院率特征，老年患者及合并基础疾病者病死率显著升高[2]。尽管医学不断进步，但目前RTI的临床管理仍面临诸多挑战[3]。

临床流行病学观察显示，在相同病原体暴露条件下，如集体生活环境中的暴发流行，宿主呼吸道感染的临床结局呈现出显著的异质性：部分个体表现为无症状感染，部分仅出现轻微上呼吸道症状，少数个体则进展为重症肺炎甚至死亡。传统观点主要将这种异质性归因于病原体毒力变异、宿主年龄、基础疾病状态及免疫功能基础等因素，但上述因素难以完全解释健康青壮年人群中观察到的感染结局差异。近年来，随着肠-肺轴理论的不断完善，越来越多的基础与临床研究证据表明，肠道微生态稳态是决定宿主呼吸道感染易感性及疾病严重程度的关键内在调控因素。​

1.2 肠-肺轴：肠道-呼吸道免疫双向调控的核心框架​

肠‑肺轴是肠道与肺部通过免疫、代谢、神经内分泌等途径形成的双向调控通路，是近年来呼吸微生态与肠道微生态领域的核心研究框架[4-6]。肠道菌群通过调节全身免疫细胞分化、炎症因子分泌、代谢产物循环等方式影响肺部免疫应答[7, 8]；反之，肺部感染也会通过炎症信号传导引发肠道菌群紊乱和肠道屏障损伤，形成“肺部炎症-肠道微生态失衡-肺部炎症加重”的恶性循环。在肠‑肺轴调控网络中，肠道菌群及其代谢产物在呼吸道免疫稳态维持中发挥核心作用[6]，其中酪酸梭菌（又称产丁酸菌）的丰度与呼吸道感染易感性的关联最为密切[9]。

图 1 肺部炎症与肠道微生态失衡的双向恶性循环示意图

1.3 酪酸梭菌：决定肠道微生态稳态的基石菌​

酪酸梭菌是革兰氏阳性厌氧梭菌，为人体肠道内固有有益菌，在人体肠道内定植，其核心代谢产物为丁酸（又称酪酸）是肠道上皮细胞的主要能量来源，在修复肠道屏障、维护肠道微生态稳态、调节免疫功能等方面发挥关键作用[10]。

图 2酪酸梭菌通过代谢丁酸调控肠道屏障、微生态及免疫功能

大量研究证实，酪酸梭菌丰度降低与多种感染性、炎症性疾病密切相关。2018年《Blood》杂志发表的一项研究显示，异体造血干细胞移植患者中，肠道酪酸梭菌丰度高的患者，下呼吸道感染的风险比丰度低的患者降低了5倍[9]，明确了酪酸梭菌与呼吸道感染易感性密切关系。

2、酪酸梭菌基于肠-肺轴防治呼吸道感染的作用机制

2.1 酪酸梭菌维持肠道微生态稳态

酪酸梭菌作为肠道基石菌，通过多重途径维持肠道微生态平衡。首先，酪酸梭菌通过竞争性抑制致病性大肠杆菌、沙门菌等致病菌定植，促进双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌增殖，重塑肠道菌群结构。其次，酪酸梭菌代谢产生的丁酸能降低肠道局部pH值，形成不利于有害菌生长的环境[11]。

当酪酸梭菌丰度下降时，肠道菌群会出现明显紊乱，有益菌数量减少，致病菌过度增殖，肠道微生态平衡被打破。这种紊乱会导致肠道屏障功能受损，致病菌及其代谢产物进入血液循环，引发全身低度炎症反应，进而降低呼吸道免疫防御能力，增加呼吸道感染的易感性[12]。

2.2 酪酸梭菌增强肠道屏障

酪酸梭菌产生的丁酸是肠道上皮细胞的主要能量来源，能促进肠道上皮细胞增殖和修复，增强肠道屏障功能。通过激活G蛋白偶联受体（GPR109A）和抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），丁酸通过上调紧密连接蛋白ZO-1、occludin和claudin的表达，增强肠道上皮细胞之间的连接，降低肠道黏膜通透性，从而阻止病原体、病毒等通过肠道或呼吸道黏膜的侵入[13]。

当肠屏障通透性增加时，肠道内的内毒素和致病菌会进入血液循环，引发全身炎症反应，激活肺部的炎症通路，加重肺部炎症损伤。反之，补充酪酸梭菌修复肠屏障，能有效阻断这一病理过程，降低呼吸道感染的严重程度。酪酸梭菌通过维持肠道屏障的完整性，有效阻止了这一恶性循环的发生，为肠-肺轴的稳态调控提供了坚实的结构基础。

2.3 酪酸梭菌清除病毒的免疫机制

2.3.1 酪酸梭菌激活天然免疫应答，诱导抗病毒状态

研究表明，酪酸梭菌能够诱导ω-3脂肪酸衍生物18-HEPE[14]，激活肺上皮细胞的G蛋白偶联受体120（GPR120）[15]，上调III型干扰素IFN-λ的表达，发挥抗流感病毒肺炎的作用。IFN-λ主要作用于上皮细胞，通过与细胞表面的IFNLR1相互作用，启动抗病毒基因表达，抑制病毒复制，阻止病毒组装和释放。

酪酸梭菌代谢产物丁酸作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，能够调控自然杀伤力细胞（NK细胞）的染色质可及性，增强CD56[bright]NK细胞驱动的活化T细胞杀伤[16]。丁酸通过激活NK细胞内的PI3K/AKT信号通路，上调其表面趋化因子受体CX3CR1的表达，增强了NK细胞的迁移能力与细胞毒性。丁酸通过促进CX3CR1⁺NK细胞向肺部感染部位募集，对病原体进行早期控制，并提高其分泌IFN-γ等细胞因子的功能。研究表明，丁酸通过调控肺部的CX3CR1⁺NK细胞能有效缓解由肺炎克雷伯菌感染所引发的肺损伤[17]。

丁酸通过激活巨噬细胞上的游离脂肪酸受体，诱导单核细胞分化为替代性活化巨噬细胞（AAMs，即M2型巨噬细胞），而非促炎性巨噬细胞（M1型巨噬细胞），从而减少趋化因子CXCL1的产生，抑制中性粒细胞过度浸润至气道，减轻流感病毒引起的肺组织免疫病理损伤[18]。除此之外，丁酸能促进吞噬小体和溶酶体的融合，增强对被吞噬真菌的胞内杀伤与降解效率。研究表明，丁酸能增强巨噬细胞对烟曲霉等肺部真菌的清除能力[19]，这表明丁酸在增强巨噬细胞清除呼吸道病原体的能力方面具有潜力。

2.3.2 酪酸梭菌调节适应性免疫应答清除病毒

酪酸梭菌代谢产物丁酸通过靶向不同T细胞亚群，实现精确的免疫调控。一方面丁酸抑制HDAC的活性，增强Foxp3基因位点的组蛋白乙酰化，从而促进Foxp3的表达，诱导CD4[+]调节性T细胞（Treg）分化[20]，并通过调节Th17/Treg平衡[21]，在保障抗病毒免疫应答的同时，遏制免疫过激。

另一方面，丁酸能够通过抑制HDAC活性, 对 CD8⁺T细胞发挥双重精准调控。一是诱导初始CD8[+]T细胞向细胞毒性T淋巴细胞（CTL）分化，上调颗粒酶B、IFN-γ等效应分子表达，强化对病毒感染细胞的特异性杀伤作用，实现病毒的快速清除[22]。二是丁酸能够增强FOXO1、TCF1的组蛋白乙酰化，上调这两个干性核心转录因子表达，维持CD8[+]干细胞样T细胞的自我更新能力，防止其在持续病毒刺激下出现功能耗竭[23, 24]，确保持续产生具有杀伤能力的CTL，避免免疫应答过早终止，有效清除残留病毒。

除此之外，酪酸梭菌及丁酸能够激活NK细胞，增加分泌型免疫球蛋白A（sIgA）的水平[25]，中和病原体，阻止其在黏膜表面的附着和入侵，增强黏膜免疫，改善上呼吸道感染的症状[26]。

2.4 酪酸梭菌调控炎症信号通路

酪酸梭菌通过调节炎症信号通路，防止过度炎症，并保护肠道免受病原体入侵。酪酸梭菌通过靶向Toll样受体2（TLR2），抑制MyD88/NF-κB信号通路，减少促炎细胞因子IL-6、TNF-α的释放，同时上调抑炎因子IL-10的水平[11]，有利于减轻炎症介导的机体损害。

此外，丁酸能够抑制HDAC3与STAT1的结合，促进STAT1的乙酰化，抑制STAT1的二聚化和磷酸化，促使肺泡巨噬细胞从促炎的M1表型向抗炎的M2表型极化[20]，从而减轻肺部过度炎症造成的组织损伤。在呼吸道合胞病毒RSV感染模型中，链霉素破坏肠道菌群会加剧肺部巨噬细胞的促炎性M1极化，补充酪酸梭菌能有效重编程肺部巨噬细胞，促进其向抗炎的M2型极化，从而显著减轻病毒感染导致的肺部病理损伤[27]。

3、酪酸梭菌防治呼吸道感染的临床研究证据

3.1 酪酸梭菌丰度与呼吸道感染易感性

与健康儿童相比，反复呼吸道感染患儿的肠道菌群多样性降低，酪酸梭菌等有益菌数量减少[28]，而潜在致病菌增多，这种菌群失调被认为是导致儿童反复感染的重要原因之一。

肺炎患者常伴有肠道菌群失调，其中酪酸梭菌等有益菌的丰度可能与疾病的严重程度和预后相关[29]，较低的酪酸梭菌丰度可能提示更严重的炎症反应和较差的临床结局。

3.2 补充酪酸梭菌的临床疗效

多项临床研究显示，在常规治疗基础上联用酪酸梭菌CGMCC0313‑1菌株显著提高小儿反复呼吸道感染临床有效率，缩短咳嗽、流涕、发热等症状持续时间，降低感染复发次数。同时酪酸梭菌能够改善患儿外周血免疫球蛋白、淋巴细胞亚群等免疫指标，提升机体免疫功能[28]。鉴于其确切疗效，《益生菌儿科临床应用循证指南》已推荐酪酸梭菌活菌散用于小儿反复呼吸道感染的治疗，以降低复发风险，改善患者的整体健康状况[30, 31]。

在小儿肺炎链球菌等细菌性肺炎治疗中，酪酸梭菌辅助治疗加快肺部炎症吸收，改善临床症状。针对肺炎治疗过程中高发的抗生素相关性腹泻，酪酸梭菌显著降低腹泻发生率，缩短腹泻持续时间，减少肠道并发症[32-34]。在肺炎高发人群中预防性使用酪酸梭菌，还降低呼吸道感染发生风险，改善患儿的肠道与呼吸健康[35, 36]。

在成人社区获得性肺炎治疗中，酪酸梭菌作为辅助手段减轻全身炎症反应，缩短住院时间，提升综合治疗效果。在流感等病毒性呼吸道感染中，酪酸梭菌通过增强干扰素介导的抗病毒免疫应答，减轻肺部损伤[14]。在新型冠状病毒感染相关研究中，酪酸梭菌也被证实通过调节肠‑肺轴减轻炎症反应[11]，为重症风险人群提供潜在保护作用。

4、总结与展望

酪酸梭菌作为肠道基石菌，其丰度与活性直接决定呼吸道感染的易感性与疾病转归，其中CGMCC0313‑1菌株通过修复肠道屏障、调节肠道菌群、介导肠‑肺轴免疫调控、抑制炎症通路等多重机制干预呼吸道感染，在儿童反复呼吸道感染、肺炎及成人、免疫低下人群呼吸道感染中均展现出良好的辅助治疗效果，能够降低感染发生率、减轻症状并减少并发症。

在国家863项目支持下，崔云龙教授带领国家医用微生态工程研究中心研发团队，自主创研了酪酸梭菌活菌制剂，获得中国（CN01129258.X）、美国（US8092793）两国专利授权。国内实现了自主选育与规模化生产，采用高活性菌株选育、高产芽孢率及三层微囊化包埋技术，确保了产品在室温储运、耐胃酸环境下的质量和疗效稳定。酪酸梭菌制剂已被国家药品监督管理局批准为绿标OTC国药准字药品[37]，具有高安全性与良好的经济性，为临床上防治呼吸道感染提供坚实支撑。

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