【摘要】高脂血症是心血管疾病的主要危险因素，传统降脂药物存在部分患者不耐受及残余心血管风险等局限性。近年来，肠道微生态干预已成为新兴的治疗方向。酪酸梭菌作为肠道核心产丁酸基石菌，在改善脂质代谢紊乱中展现出显著潜力。本文总结了酪酸梭菌防治高脂血症的作用机制：修复肠道屏障阻断LPS入血引发的炎症级联；重塑肠道菌群、增加有益菌丰度并调控胆汁酸代谢；通过激活G蛋白偶联受体、激活AMPK、抑制HDAC等多途径调节脂代谢。以期为高脂血症的微生态防治提供新策略。

关键词：酪酸梭菌；基石菌；丁酸；肠道屏障；高脂血症；血脂代谢

1、引言

高脂血症（hyperlipidemia）是指血浆中总胆固醇（total cholesterol, TC）、甘油三酯（triglycerides, TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）水平升高和/或高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）水平降低的一类代谢紊乱性疾病。《中国心血管健康与疾病报告（2024）》中指出，我国成人血脂异常总体患病率已高达38.1%，高脂血症是导致动脉粥样硬化、冠心病、脑卒中等心脑血管疾病的危险因素，在血脂异常的各种表现形式中，高LDL-C是心血管疾病的主要危险因素，其导致死亡、伤残和寿命损失的占比不断提高[1]。

目前，高脂血症的临床治疗以他汀类药物为核心，辅以依折麦布、PCSK9抑制剂等新型降脂药物。然而，仍有一大部分患者使用最大耐受剂量，仍无法达到降脂目标，依然面临残余的心血管风险，因此研究者将目光投向微生态干预这一新兴方向[2,3]。

肠道菌群通过其代谢产物影响宿主脂质代谢。短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）、胆汁酸等菌群衍生代谢物已被证实是连接肠道微生态与宿主代谢的关键信使[4,5]。酪酸梭菌（Clostridium butyricum）是人体肠道内重要的产丁酸菌，能够稳定产生丁酸，是肠道核心基石菌，因其良好的安全性被广泛应用于益生菌制剂[6]。近年来，越来越多的研究揭示酪酸梭菌在改善高脂饮食诱导的肥胖、胰岛素抵抗及脂代谢紊乱方面有显著效果[7-10]。

本文将从高脂血症的发病机制与临床治疗局限性出发，系统阐述酪酸梭菌在脂质代谢调控中的潜力及作用机制，以期为基于肠道菌群的高脂血症防治策略提供理论依据。

2、高脂血症的发病机制与临床治疗现状

2.1 高脂血症的发病机制

高脂血症可分为原发性（遗传因素为主）与继发性（由肥胖、糖尿病、甲状腺功能减退等疾病或药物引起）。高脂血症的发生涉及遗传和环境因素共同驱动的多层面代谢失衡，其核心在于胆固醇与甘油三酯代谢的调控紊乱。

胆固醇代谢失调源于SCAP和SREBP-2调控失常。正常生理条件下肝脏内固醇降低会触发SCAP护送SREBP-2至高尔基体酶切，入核上调HMGCR与LDLR维持合成和清除平衡。病理状态下肝脏脂质蓄积干扰固醇感知阈值，致胆固醇充足时合成仍持续，在伴胰岛素抵抗下SREBP-1c交叉激活与PCSK9上调加速LDLR降解，合成增而清除减少，导致血浆胆固醇升高[14]。

甘油三酯代谢失调源于SREBP-1c通路的过度激活。生理状态下胰岛素适度驱动乙酰辅酶A羧化酶（ACC）与脂肪酸合成酶（FAS）转录，将乙酰辅酶A转化为长链脂肪酸，在肝脏经酯化以VLDL分泌入血。胰岛素抵抗时高胰岛素血症持续刺激SREBP-1c，驱动VLDL过量组装分泌，经脂蛋白脂肪酶水解后致LDL生成增多，最终导致致动脉粥样硬化性血脂异常[14]。

近年来研究发现，高脂血症、2型糖尿病等代谢紊乱患者的肠道内菌群失衡，尤其是产丁酸菌丰度下降、产LPS的革兰阴性条件致病菌比例增加[30]。产丁酸菌的缺乏会削弱肠道屏障功能，导致肠道通透性增加（肠漏），内毒素（LPS）入血，激活Toll样受体4（TLR4）/核因子κB（NF-κB）炎症通路，从而引发全身性低度炎症并直接干扰宿主肝脏的脂质代谢，促进血脂异常的发生[5,12]。

2.2 高脂血症的临床治疗现状及局限性

根据《中国血脂管理指南（基层版2024年）》，高脂血症的临床治疗以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）为首要干预靶点，治疗策略以生活方式干预为基础，药物治疗常用他汀类；高甘油三酯血症则选用贝特类[29]。

然而，现有的治疗方式在临床实践中仍有诸多局限性。第一，他汀不耐受。部分患者出现他汀相关肌肉症状，表现为肌痛、肌无力甚至横纹肌溶解，导致减量或停药，且我国人群的肝脏不良反应发生率高于欧洲人群，限制了部分患者的用药强度与持续性。第二，残余心血管风险。即使在最大耐受剂量他汀联合依折麦布的治疗下，仍有相当比例的患者存在LDL-C未达标和/或TG升高、HDL-C降低等混合型血脂异常，其动脉粥样硬化发展风险持续存在。此外，现有药物均通过单一靶点发挥作用，难以同时纠正高脂血症患者伴随的肠道菌群失调、慢性低度炎症和代谢性内毒素血症等多重病理状态[2, 29]。

上述局限性促使研究者探索新的治疗策略，其中肠道微生态的干预正成为领域内的重要发展方向。

3、酪酸梭菌防治高脂血症的潜力

酪酸梭菌是肠道主要产丁酸菌，能够在肠道产生大量丁酸[6]。2026年，美国詹姆斯麦迪逊大学Bisi T. Velayudhan团队发表综述，指出以酪酸梭菌（Clostridium butyricum）为代表的产丁酸菌是肠道核心“基石菌”[19]。酪酸梭菌的降脂效应已在多种动物模型中得到了证实。Li等[20]利用粪食预防兔模型，发现在基础日粮中补充酪酸梭菌能显著降低血清TC、TG和LDL-C水平，同时血清HDL-C显著升高。肝脏组织学检查显示，酪酸梭菌补充组肝细胞内脂滴面积明显缩小，肝脂质沉积得到改善。在高脂饮食诱导的小鼠肥胖模型中，酪酸梭菌的干预显著改善了肥胖小鼠肠道微生物群失衡，并通过上调紧密连接蛋白的表达，减弱内毒素血症和全身性炎症，缓解了肥胖相关的代谢障碍[22]。

在临床转化层面，已有初步证据支持酪酸梭菌在人类高脂血症管理中的应用价值。劳雪莲等[15]对65例高胆固醇代谢相关脂肪性肝病患者开展的临床研究表明，酪酸梭菌活菌片联合非诺贝特治疗可显著改善患者肝功能指标、血脂代谢指标和肠道菌群结构，降低血清炎症因子水平。

4、酪酸梭菌防治高脂血症的作用机制

图 1 酪酸梭菌防治高脂血症的作用机制

4.1 肠道屏障修复与抗炎效应

高脂饮食引起的肠道菌群紊乱常伴随肠道屏障功能损伤，表现为紧密连接蛋白表达下降、肠道通透性增加，导致细菌内毒素LPS大量入血，引发代谢性内毒素血症和慢性低度炎症，这是驱动肝脏脂质代谢异常的关键环节[12,21]。

酪酸梭菌在修复肠道屏障方面具有突出的保护效应。在多个动物模型中，酪酸梭菌的干预均被证实能显著上调肠道紧密连接蛋白ZO-1、Occludin和Claudin-1的表达水平[7,8,13]。其机制是酪酸梭菌代谢产生的丁酸作为结肠上皮细胞的关键能量底物，能为肠上皮细胞的增殖和再生提供能量，修复受损的肠道屏障；另外，丁酸能激活GPR43信号通路促进紧密连接蛋白组装；以及丁酸通过HDAC抑制调节紧密连接相关基因的转录[6,17]。

酪酸梭菌通过修复受损的肠道屏障，能有效阻止LPS进入血液循环，切断了LPS通过TLR4受体激活肝脏和脂肪组织巨噬细胞的炎症级联反应，由此打破代谢性炎症与脂代谢紊乱的恶性循环[30]。酪酸梭菌产生的丁酸能通过多途径发挥抗炎作用。丁酸是HDAC抑制剂，能阻断巨噬细胞内NF-κB等关键炎症信号通路的活化，从而抑制促炎因子的产生。其HDAC抑制作用，还能促进CD4[+]T 细胞分化为调节性 T 细胞（Treg），进而释放 IL-10 、TGF-β等抗炎因子。另外，丁酸还能作为配体激活GPR109A，启动级联信号，直接抑制促炎因子的分泌，并引导免疫细胞向抗炎表型极化[23]。已有研究表明，在长期喂食高脂饮食的小鼠模型中，酪酸梭菌的干预能显著降低结肠组织中TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎因子的表达，从而改善炎症驱动的脂质代谢紊乱[7]。

4.2 肠道菌群重塑与胆汁酸调节

酪酸梭菌通过重塑肠道菌群结构发挥降脂作用。多项基于16S rRNA基因测序的研究一致表明，酪酸梭菌干预可显著改善高脂饮食导致的菌群失调，提高菌群多样性、增加多种有益共生菌的丰度[9,13,16]。在菌群组成上，酪酸梭菌显著促进双歧杆菌属、阿克曼菌、布劳特氏菌属等有益菌的增殖，同时抑制变形菌门和脱硫弧菌科等促炎菌的丰度[5,13,31]。

酪酸梭菌能通过调节肠道菌群发挥胆汁酸代谢的调控作用。Zhang等[13]在IUGR仔猪模型中揭示，酪酸梭菌通过重塑肠道菌群降低产BSH致病菌（如链球菌属和肠球菌属）的丰度，增加结合型胆汁酸含量。这些结合型胆汁酸经门静脉转运至肝脏后作为信号分子激活法尼醇X受体（FXR）和肝脏X受体α（LXRα），从而促进胆固醇逆向转运并抑制胆固醇合成。

4.3 多途径干预脂质合成与代谢

酪酸梭菌产生的丁酸，对高脂血症的改善并非通过单一途径，而是通过受体介导、酶活性调节、表观遗传调节等多个维度，在肝脏和脂肪组织中产生影响。

丁酸作为一种信号分子，能够特异性激活G蛋白偶联受体。丁酸通过激活脂肪细胞上的GPR43，能抑制细胞内的敏感性脂肪酶活性，有效减少脂肪组织的脂解作用，从而降低血液中游离脂肪酸（FFAs）的释放和循环浓度，防止脂质在肝脏和骨骼肌中的异位沉积[24]。在GLU-Venus转基因小鼠原代结肠培养和FFAR2/FFAR3敲除小鼠中证实，丁酸通过激活GPR41/GPR43受体，能刺激L细胞分泌GLP-1和PYY[25]。GLP-1不仅能增加能量消耗，还能通过肠-脑轴抑制食欲，从源头上减少能量和脂质摄入。

丁酸能够显著改变肝脏内部的脂质代谢平衡。丁酸进入肝脏后能激活AMPK，下调固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）及其下游的成脂基因（如脂肪酸合成酶FAS和乙酰辅酶A羧化酶ACC），从而抑制肝脏中的脂肪酸和甘油三酯的从头合成[26] 。在高脂饮食小鼠模型中，SCFAs（包括丁酸）通过激活AMPK，进而磷酸化抑制ACC，降低丙二酰辅酶A水平，解除对CPT-1的抑制，最终增强线粒体脂肪酸β-氧化，降低肝脏和血液中的脂质负荷[27]。

除了受体通路，丁酸还具有强大的表观遗传调节功能：丁酸是一种天然的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂。通过抑制HDAC，增加组蛋白的乙酰化水平，促进与脂质代谢、能量消耗以及抗炎相关的靶基因的转录表达[28]。

5、总结

酪酸梭菌防治高脂血症主要通过“肠-肝/脂肪”轴发挥多靶点协同效应。它不仅能修复肠黏膜屏障以减轻全身慢性低度炎症、重塑肠道微生态并调节胆汁酸循环，其代谢物丁酸还能抑制肝脏脂质从头合成并促进脂质氧化。作为高安全性的肠道基石菌，酪酸梭菌有效弥补了传统降脂药物的局限性，为高脂血症及相关代谢综合征的干预提供了新策略。

酪酸梭菌是国内外唯一获得国药准字批准的药用产丁酸菌。其中，我国自主选育的CGMCC0313-1菌株已获中美两国发明专利（CN01129258.X、US8092793），相关活菌制剂已获批为绿标OTC产品，安全性有保障[32][33]。该菌株采用三层微囊包埋技术制成制剂，可室温储运、耐胃酸，为实现丁酸的有效补充提供了可靠选择。酪酸梭菌作为一种具有良好应用前景的功能益生菌，有望成为高脂血症防治的新型微生态干预策略。

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