【摘要】糖尿病已成为全球性的重大公共卫生挑战，其发病率持续上升，尤其以2型糖尿病为主。肠道菌群失调被证实为糖尿病发生发展的关键驱动因素之一。基石菌酪酸梭菌在维持肠道微生态平衡、修复肠道屏障、调节免疫及减轻慢性炎症中发挥重要作用。本文系统阐述了糖尿病的流行现状、临床危害及核心发病机制，分析了传统治疗手段的局限性，并重点综述了酪酸梭菌在糖尿病防治中的临床应用证据及其多靶点作用机制，包括修复肠道屏障、调节菌群结构、减轻慢性炎症及改善宿主代谢信号通路。此外，本文还介绍了酪酸梭菌活菌制剂的产业化进展，为其在糖尿病防控中的推广应用提供了理论和实践依据。

【关键词】基石菌；酪酸梭菌；丁酸；糖尿病；肠道菌群；肠道屏障

1、糖尿病的发病现状及危害

根据国际糖尿病联盟（IDF）发布的第10版《全球糖尿病地图》数据显示，2021年全球成年糖尿病患者人数已达5.37亿，全球约1/10的成年人受到糖尿病的困扰，预计到2045年，全球糖尿病患者人数将攀升至7.83亿[1]。其中，2型糖尿病约占所有糖尿病病例的90%以上[2]。我国是全球糖尿病患者人数最多的国家，2021年我国成年糖尿病患者人数约1.41亿，成人糖尿病患病率已达11.2%，且发病呈显著年轻化趋势，糖尿病前期人群规模已超3亿，疾病防控形势极为严峻[1]。

糖尿病的危害主要源于长期高血糖状态引发的多系统损害，可导致眼、肾、神经、心脏、血管等多组织器官的慢性进行性病变、功能减退甚至衰竭，是导致成人失明、终末期肾病、心脑血管不良事件与非创伤性截肢的首要原因[3][4][5]。2021年全球约有670万人死于糖尿病或其相关并发症，糖尿病相关医疗支出占全球医疗总支出的9%以上，给患者家庭与社会医疗体系带来了沉重的经济负担[1]。

2、糖尿病的发病机制

糖尿病的发生发展是遗传因素与环境因素共同作用的结果，其核心病理生理改变为胰岛素分泌绝对或相对不足，以及靶器官胰岛素抵抗。根据发病机制的不同，糖尿病可分为以下两种：

1型糖尿病（T1D）：由自身免疫反应介导的疾病，患者的免疫系统（尤其是自身反应性T细胞）错误地攻击并破坏胰腺内产生胰岛素的β细胞，导致胰岛素绝对缺乏。遗传易感性（如HLA基因型）与环境触发因素（如病毒感染）共同启动这一免疫损伤过程[6]。

2型糖尿病（T2D）：其核心发病机制是胰岛素抵抗与β细胞功能障碍的相互作用。外周组织（肌肉、肝脏、脂肪）对胰岛素敏感性下降，迫使β细胞代偿性增加胰岛素分泌；长期代谢应激和慢性炎症最终导致β细胞功能衰竭，无法维持血糖稳态[7]。

3、传统治疗方式及局限性

1型糖尿病的传统治疗以终身外源性胰岛素替代为核心，通过皮下注射或胰岛素泵控制血糖[8]。但该方案存在明显局限：强化治疗易致低血糖和体重增加[9]；约12%–14%的患者即使接受胰岛素治疗，糖化血红蛋白（HbA1c）仍高于9%，控制不达标[8]；部分患者存在胰岛素抵抗，而胰岛素本身可能通过糖脂毒性等机制加重这一状态[10]。辅助药物（如普兰林肽、二甲双胍）虽可轻度改善HbA1c和体重，但因耐受性差、注射频繁或费用高而应用受限[9]。

2型糖尿病的传统治疗以生活方式干预为基础，联合二甲双胍（一线口服药）及磺脲类、噻唑烷二酮类等药物，必要时启用胰岛素[11]。但二甲双胍常见胃肠道反应，磺脲类增加低血糖风险[12]；传统药物疗效随时间下降，难以长期维持血糖达标[12]；部分药物缺乏心血管结局的长期安全性证据，而心血管疾病正是T2D患者的主要死因[11][12]。

4、酪酸梭菌的临床应用及机制机理

美国微生物科学院院士赵立平团队2024年发表于《Cell》的研究指出，产丁酸菌群是肠道健康的“基石功能群”，其缺失会导致微生态失衡并诱发多种疾病[13]。酪酸梭菌因能产生丁酸，并在构筑肠屏障、调节菌群、维持免疫及抑制炎症方面表现突出，是典型的基石菌[14]。

4.1 酪酸梭菌的临床应用

多项动物模型研究和临床试验支持酪酸梭菌在糖尿病防治方面的有效性。

在一项纳入110例2型糖尿病患者的临床研究中，与单用二甲双胍相比，联用酪酸梭菌活菌胶囊的患者治疗后餐后2小时血糖、空腹血糖、空腹胰岛素、糖化血红蛋白及胰岛素抵抗指数均更低。同时，联合用药组患者的CD3⁺细胞、CD4⁺细胞、免疫球蛋白A及免疫球蛋白M水平均高于二甲双胍组，而超敏C反应蛋白、血管内皮生长因子及白介素-1β等炎症因子水平均低于二甲双胍组。最终，联合用药组的治疗总有效率（90.91%）高于二甲双胍组（72.72%），且不良反应发生率（7.27%）低于二甲双胍组（16.36%）[15]。

在另一项纳入120例2型糖尿病患者的临床研究中，接受酪酸梭菌活菌胶囊联合利拉鲁肽治疗的患者，其空腹血糖、餐后两小时血糖、糖化血红蛋白水平均低于单用利拉鲁肽组。血脂方面，联合治疗组的总胆固醇、三酰甘油及血清趋化素水平更低。抗氧化方面，联合治疗组的谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶水平高于利拉鲁肽组，而丙二醛水平低于利拉鲁肽组。肠道菌群方面，联合治疗组患者肠道中的乳杆菌、双歧杆菌数量更多，而肠球菌、肠杆菌数量更少。最终，联合治疗组的总有效率（95.00%）显著高于利拉鲁肽组（83.33%）[16]。

此外，多项动物实验也证实，酪酸梭菌在实验性结肠炎中具有明确的抗炎与肠道保护作用，可有效缓解肠道炎症损伤，为其在CD中的临床转化应用奠定了坚实的理论基础[17][18]。

4.2 酪酸梭菌的作用机制

酪酸梭菌在糖尿病防治中的核心作用依赖于其主要代谢产物丁酸，通过多靶点、多途径的机制发挥血糖调控与代谢改善作用，具体如下：

4.2.1 修复肠道屏障功能

丁酸是结肠上皮细胞的主要能量来源，对维持肠道屏障的完整性具有不可替代的作用[14][19]。补充酪酸梭菌可显著提升肠道内丁酸含量，为结肠上皮细胞提供充足能量，上调肠道紧密连接蛋白表达，强化肠道物理屏障，减少脂多糖（LPS）等有害物质的跨肠道转运，阻断肠漏的病理进程[19][20]。动物实验证实，酪酸梭菌可通过IL-22/Reg3通路、GPR109A/AMPK/PGC-1α通路修复受损的肠道屏障，而肠道屏障功能受损是糖尿病模型中的核心病理表现，该作用为酪酸梭菌改善糖尿病相关病理损伤奠定了基础[20][21]。

4.2.2 调节肠道菌群结构

酪酸梭菌的补充可有效重塑糖尿病状态下失衡的肠道微生态，促进肠道内有益菌群的生长繁殖，抑制有害菌的过度增殖，恢复肠道菌群的稳态平衡[17][18]。研究发现，酪酸梭菌可显著促进肠道内其他产丁酸菌的生长，形成良性的菌群互作，在2型糖尿病小鼠模型中可有效逆转肠道菌群失调，发挥显著的抗糖尿病作用[17]。同时，酪酸梭菌可通过调节肠道微生物群，抑制肠道内消化酶活性，减少宿主对营养物质的过度吸收，降低高脂饮食诱导的糖尿病发病风险[23][24]。

4.2.3 减轻慢性炎症反应

丁酸具有强大的免疫调节与抗炎作用，其可进入T细胞并作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，通过表观遗传学机制促进调节性T细胞（Tregs）的发育与分化，抑制过度激活的免疫反应，维持机体免疫耐受[25][26]。慢性低度炎症是糖尿病患者胰岛素抵抗与并发症发生发展的核心驱动因素[27][28]，补充酪酸梭菌可通过提升丁酸水平，有效抑制糖尿病状态下的全身炎症反应，减轻炎症因子对胰岛素信号通路的干扰，进而改善胰岛素抵抗[28]。

4.2.4 改善宿主代谢信号通路

酪酸梭菌产生的丁酸可通过多条信号通路调节宿主糖脂代谢，维持血糖稳态。其一，丁酸可有效改善机体胰岛素敏感性，促进葡萄糖稳态，研究证实酪酸梭菌可通过调控肠肝轴的mTORC1信号通路，改善胰岛素抵抗状态[29]；其二，丁酸可作为GPR41、GPR43等G蛋白偶联受体的配体，激活脂肪细胞与肠道内分泌细胞中相关受体的表达，参与机体能量代谢的调节[30]；其三，酪酸梭菌可通过恢复肠道短链脂肪酸稳态，对2型糖尿病相关的肝脏脂肪变性与肝损伤发挥保护作用，改善肝脏糖脂代谢紊乱，进一步助力血糖控制[31]。

5、总结

糖尿病的高发及其严重的多系统并发症，使其成为全球公共卫生领域的重点防控疾病。传统治疗手段虽能一定程度控制血糖，但存在低血糖风险、体重增加、疗效衰减及长期依从性差等局限。近年来，以肠道微生态为靶点的干预策略显示出独特优势，其中产丁酸的酪酸梭菌作为肠道基石菌，在恢复菌群稳态、强化肠道屏障、抑制慢性炎症及改善胰岛素敏感性方面发挥着不可替代的作用。

多项临床研究证实，酪酸梭菌联合常规降糖药物可显著降低2型糖尿病患者的空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白及胰岛素抵抗指数，改善血脂代谢和抗氧化能力，并调节肠道菌群结构，提高治疗总有效率，降低不良反应发生率。动物实验进一步揭示了其通过IL-22/Reg3、GPR109A/AMPK/PGC-1α、mTORC1等多条信号通路发挥代谢调控与免疫调节作用的分子机制。

值得关注的是，医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心崔云龙教授团队在国家863计划的支持下，成功攻克高活性菌株选育、高密度发酵、三层微囊化制剂工艺技术难关，自主创研了酪酸梭菌活菌制剂并实现产业化，获得了中国、美国双专利授权（CN01129258.X，US 8092793等）。目前，酪酸梭菌已被国家药品监督管理局批准为绿标OTC产品，是成熟、安全、有效的药准字药品。该产业化的推进为酪酸梭菌在糖尿病及其并发症防治中的广泛应用奠定了坚实的制剂基础，也为基于肠道微生态调控的慢性病管理提供了新的方向。

参考文献

[1] Sun H, Saeedi P, Karuranga S, et al. IDF Diabetes Atlas: Global, regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045. Diabetes Res Clin Pract. 2022;183:109119. doi:10.1016/j.diabres.2021.109119

[2] GBD 2021 Diabetes Collaborators. Global, regional, and national burden of diabetes from 1990 to 2021, with projections of prevalence to 2050: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021. Lancet. 2023;402(10397):203-234. doi:10.1016/S0140-6736(23)01301-6

[3] Giannakogeorgou A, Roden M, Pafili K. Diabetes mellitus as a multisystem disease: understanding subtypes, complications, and the link with steatotic liver diseases in humans. Hormones (Athens). 2026;25(1):61-80. doi:10.1007/s42000-025-00701-y

[4] Deng W, Zhao L, Chen C, et al. National burden and risk factors of diabetes mellitus in China from 1990 to 2021: Results from the Global Burden of Disease study 2021. J Diabetes. 2024;16(10):e70012. doi:10.1111/1753-0407.70012

[5] World Health Organization. Diabetes [Fact sheet]. Geneva: WHO; 2024.

[6] Bluestone JA, Herold K, Eisenbarth G. Genetics, pathogenesis and clinical interventions in type 1 diabetes. Nature. 2010;464(7293):1293-1300. doi:10.1038/nature08933

[7] Wang L, Li L, Liu J, et al. Associated factors and principal pathophysiological mechanisms of type 2 diabetes mellitus. Front Endocrinol (Lausanne). 2025;16:1499565. Published 2025 May 9. doi:10.3389/fendo.2025.1499565

[8] Mazzotta FA, Lucaccini Paoli L, Rizzi A, et al. Unmet needs in the treatment of type 1 diabetes: why is it so difficult to achieve an improvement in metabolic control?. Nutr Diabetes. 2024;14(1):58. Published 2024 Aug 2. doi:10.1038/s41387-024-00319-w

[9] Wright LA, Hirsch IB. Non-insulin treatments for Type 1 diabetes: critical appraisal of the available evidence and insight into future directions. Diabet Med. 2019;36(6):665-678. doi:10.1111/dme.13941

[10] Apostolopoulou M, Lambadiari V, Roden M, Dimitriadis GD. Insulin Resistance in Type 1 Diabetes: Pathophysiological, Clinical, and Therapeutic Relevance. Endocr Rev. 2025;46(3):317-348. doi:10.1210/endrev/bnae032

[11] Pengxiang ZHANG,Lin ZENG,Lu MENG, et al. New Research Progress of the Novel Target Drugs for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus[J]. Chinese General Practice, 2022, 25(20): 2551-2557. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0115.

[12] Gieroba B, Kryska A, Sroka-Bartnicka A. Type 2 diabetes mellitus - conventional therapies and future perspectives in innovative treatment. Biochem Biophys Rep. 2025;42:102037. Published 2025 May 2. doi:10.1016/j.bbrep.2025.102037

[13] Wu G, Xu T, Zhao N, et al. A core microbiome signature as an indicator of health. Cell. 2024;187(23):6550-6565.e11. doi:10.1016/j.cell.2024.09.019

[14] Snodgrass JL, Velayudhan BT. Butyrate-Producing Bacteria as a Keystone Species of the Gut Microbiome: A Systemic Review of Dietary Impact on Gut-Brain and Host Health. Int J Mol Sci. 2026;27(3):1289. Published 2026 Jan 28. doi:10.3390/ijms27031289

[15] 严华,郭美.酪酸梭菌活菌胶囊联合二甲双胍对2型糖尿病的治疗[J].中国微生态学杂志, 2021(008):033.

[16] 叶蕾,倪林.酪酸梭菌活菌胶囊联合利拉鲁肽对2型糖尿病患者的疗效及对肠道菌群的影响[J].中国微生态学杂志, 2021, 33(6):5.DOI:10.13381/j.cnki.cjm.202106017.

[17] Jia L, Li D, Feng N, et al. Anti-diabetic Effects of Clostridium butyricum CGMCC0313.1 through Promoting the Growth of Gut Butyrate-producing Bacteria in Type 2 Diabetic Mice. Sci Rep. 2017;7(1):7046. Published 2017 Aug 1. doi:10.1038/s41598-017-07335-0

[18] Jia L, Shan K, Pan LL, et al. Clostridium butyricum CGMCC0313.1 Protects against Autoimmune Diabetes by Modulating Intestinal Immune Homeostasis and Inducing Pancreatic Regulatory T Cells. Front Immunol. 2017;8:1345. Published 2017 Oct 19. doi:10.3389/fimmu.2017.01345

[19] Zhu L, Luo Y, Liu Y, et al. Clostridium butyricum ameliorates indomethacin-induced enteropathy by promoting MUC2 secretion via suppressing the Notch pathway. Front Microbiol. 2025;16:1509876. Published 2025 Mar 19. doi:10.3389/fmicb.2025.1509876

[20] Deng G, Wen B, Jia L, Liu J, Yan Q. Clostridium butyricum upregulates GPR109A/AMPK/PGC-1α and ameliorates acute pancreatitis-associated intestinal barrier injury in mice. Arch Microbiol. 2024;206(6):265. Published 2024 May 18. doi:10.1007/s00203-024-04001-8

[21] Liu M, Pang Y, Xu L, et al. Clostridium butyricum Restores Intestinal Barrier Integrity via the IL-22/Reg3 Pathway Following Traumatic Brain Injury in Mice. J Neurotrauma. 2025;42(19-20):1843-1867. doi:10.1177/08977151251367404

[22] Tayyib HMU, Ali A, Jabeen S, et al. Restoration of gut dysbiosis through Clostridium butyricum and magnesium possibly balance blood glucose levels: an experimental study. BMC Microbiol. 2024;24(1):105. Published 2024 Apr 1. doi:10.1186/s12866-024-03218-3

[23] Yan F, Li N, Shi J, et al. Lactobacillus acidophilus alleviates type 2 diabetes by regulating hepatic glucose, lipid metabolism and gut microbiota in mice. Food Funct. 2019;10(9):5804-5815. doi:10.1039/c9fo01062a

[24] Gulnaz A, Nadeem J, Han JH, et al. Lactobacillus Sps in Reducing the Risk of Diabetes in High-Fat Diet-Induced Diabetic Mice by Modulating the Gut Microbiome and Inhibiting Key Digestive Enzymes Associated with Diabetes. Biology (Basel). 2021;10(4):348. Published 2021 Apr 20. doi:10.3390/biology10040348

[25] Hamari N, Blaak EE, Canfora EE. The impact of butyrate on glycemic control in animals and humans: a comprehensive semi-systemic review. Front Nutr. 2025;12:1603490. Published 2025 Jun 10. doi:10.3389/fnut.2025.1603490

[26] Li H, Jia Y, Weng D, et al. Clostridium butyricum Inhibits Fat Deposition via Increasing the Frequency of Adipose Tissue-Resident Regulatory T Cells. Mol Nutr Food Res. 2022;66(12):e2100884. doi:10.1002/mnfr.202100884

[27] Mazhar M, Zhu Y, Qin L. The Interplay of Dietary Fibers and Intestinal Microbiota Affects Type 2 Diabetes by Generating Short-Chain Fatty Acids. Foods. 2023;12(5):1023. Published 2023 Feb 28. doi:10.3390/foods12051023

[28] Xu YH, Gao CL, Guo HL, et al. Sodium butyrate supplementation ameliorates diabetic inflammation in db/db mice. J Endocrinol. 2018;238(3):231-244. doi:10.1530/JOE-18-0137

[29] He Z, Xiong H, Cai Y, et al. Clostridium butyricum ameliorates post-gastrectomy insulin resistance by regulating the mTORC1 signaling pathway through the gut-liver axis. Microbiol Res. 2025;297:128154. doi:10.1016/j.micres.2025.128154

[30] Zheng M, Yang X, Wu Q, et al. Butyrate Attenuates Hepatic Steatosis Induced by a High-Fat and Fiber-Deficient Diet via the Hepatic GPR41/43-CaMKII/HDAC1-CREB Pathway. Mol Nutr Food Res. 2023;67(1):e2200597. doi:10.1002/mnfr.202200597

[31] Yan M, Pan D, Chen L, et al. Role of intestinal SCFAs homeostasis in the hepatoprotective effect of Clostridium butyricum in T2DM. NPJ Biofilms Microbiomes. 2025;11(1):206. Published 2025 Nov 11. doi:10.1038/s41522-025-00824-5